Изучение укуса и серологических реакций на иммунотерапию ядом джек-прыгуна с инулином в качестве адъюванта (Jumpvax) (Jumpvax)

Предыстория Укус JJA, по-видимому, является основной причиной анафилаксии от укуса насекомого в более прохладных районах южной и восточной Австралии, где преобладают местные муравьи. Иммунотерапия для лечения анафилаксии жалящих насекомых включает введение возрастающих доз очищенного яда насекомых с целью вызвать клиническую толерантность, но также несет в себе риск аллергических реакций на лечение. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании JJA VIT7 мы показали, что JJA VIT очень эффективен для предотвращения анафилаксии укуса JJA с объективной частотой системных укусов у тех, кто находился на поддерживающей терапии JJA VIT < 5% против 70%. для тех, кто получает плацебо VIT. Реальный мировой опыт в Тасмании подтвердил эти результаты с объективной частотой системных реакций на укусы при поддерживающих дозах 50 и 100 мкг соответственно у 14/130 и 12/126 субъектов по сравнению с показателями реакции на укусы у аналогичных субъектов без JJA VIT 70-76%. в судебных и эпидемиологических исследованиях.

Хотя JJA VIT очень эффективен для предотвращения серьезных объективных реакций на укусы JJA, его применимость ограничена (1) доступностью яда, полученного путем вскрытия ядовитых мешочков муравьев, собранных из диких гнезд с присущими им рисками WH&S; (2) стоимость яда 2 доллара за микрограмм яда (3) как и в случае с VIT медоносной пчелы, трудности с VIT у значительного меньшинства субъектов в достижении поддерживающей терапии из-за немедленных генерализованных аллергических реакций (4) длительная терапия, как правило, 5 лет или дольше - для тех, у которых предыдущая реакция на укус была немедленно опасной для жизни, лечение продолжается в течение неопределенного времени до тех пор, пока сохраняется риск случайного укуса. Адъювант, который будет способствовать желаемому иммунному ответу на яд JJA, может снизить потребность в яде и, таким образом, снизить затраты и повысить доступность JJA VIT, уменьшить количество необходимых посещений больницы и если защитный ответ может быть достигнут с более низкими дозами яда. и/или ранее в терапии уменьшить количество системных аллергических реакций на JJA VIT.

Инулин является естественным запасным полисахаридом в некоторых растениях. Он одобрен во всем мире для внутривенного введения людям в исследованиях функции почек и в целом считается безопасным. Инулин существует в различных полиморфных формах, и водные суспензии частиц инулина в дельта-полиморфной форме являются сильнодействующими адъювантами, которые предпочтительно индуцируют IgG4 без токсичности, проявляемой другими адъювантами, и без увеличения продукции IgE, как это происходит с традиционными адъювантами на основе алюминия. Этот эффект особенно важен, поскольку одной из функций VIT является снижение IgE и увеличение IgG4, что делает инулин идеальным адъювантом вакцины-кандидата для тестирования в сочетании с VIT. Продукт cGMP дельта-инулинового адъюванта (Advax™) поставляется в Австралии компанией Vaxine Pty Ltd (Медицинский центр Флиндерс, Бедфорд-Парк, ЮАР 5042) и подходит для использования человеком. Адъювант дельта-инулина (Advax) был успешно протестирован на взрослых людях в сочетании с такими антигенами, как поверхностный антиген вируса гепатита В и гемагглютинин гриппа, с превосходными показателями безопасности и доказательствами снижения дозы антигена, большей серопротекции и меньшего системного побочные эффекты. В недавно завершенном исследовании RAH-FMC по иммунотерапии ядом медоносных пчел с дельта-инулином и без него добавление адъюванта дельта-инулина к вакцине с ядом медоносных пчел в другом исследовании показало, что оно способствует лучшему иммунному ответу, чем стандартные препараты яда.

Дизайн исследования Цель предлагаемого исследования состоит в том, чтобы сравнить ответы на внутрибольничные провокации с укусом и специфичные для яда JJA ответы IgE и IgG4 на VIT полуприлива JJA в дозах 25 и 50 мкг яда JJA с адъювантом дельта-инулина и без него. (Адвакс). Субъекты будут рандомизированы, по десять в каждой группе, для получения полусрочной VIT JJA с дельта-инулином или без него (фиксированная доза 5 мг с каждой дозой яда) с целью достижения поддерживающей дозы яда JJA 25 или 50 мкг. . Исследование будет проводиться вслепую испытуемым и наблюдателем, потому что очень трудно скрыть от обслуживающего медперсонала мутный вид вакцин, содержащих дельта-инулин, и мы считаем небезопасным использование непрозрачных шприцев. Кроме того, нецелесообразно использовать плацебо, которое имитирует мутный внешний вид ядовитой вакцины, содержащей дельта-инулин, без предварительного испытания самого плацебо, чтобы убедиться, что оно не оказывает ни положительного, ни отрицательного влияния на действие экстракта яда. В предыдущем исследовании с 256 укусами, проведенными через 12 месяцев JJA VIT, 50 мкг и 100 мкг яда JJA, по-видимому, имеют аналогичную эффективность в качестве поддерживающих доз. В попытке дать всем участникам реальную возможность некоторой среднесрочной защиты график исследования был разработан таким образом, что после того, как эффекты двенадцати месяцев поддерживающих инъекций были оценены с помощью укусов, все субъекты в группах поддерживающей дозы 25 мкг, получающих субоптимальную дозу реакции по сравнению со стандартной дозой 50 мкг будет предложен переход на поддерживающую дозу 50 мкг.

Отбор субъектов Субъекты для этого исследования будут набраны из Королевских больниц Аделаиды и Королевских больниц Хобарта. Мы планируем набрать в общей сложности 40 пациентов для этого исследования, половина из которых (т. 20 субъектов) будут набраны из Королевского госпиталя Аделаиды.

Поскольку это исследование Фазы 1/2, формальная оценка размера выборки обычно не требуется. Выборка из 20 пациентов для адъювантного препарата дельта-инулина и 20 контрольных субъектов, получавших стандартную терапию ядом без адъюванта, была выбрана для обеспечения адекватной оценки конечных точек исследования.

Рандомизация Участники будут рандомизированы в равных пропорциях для получения максимальной исследовательской дозы 25 или 50 мкг яда JJA с адъювантом 5 мг дельта-инулина или без него, то есть четыре (4) исследовательские группы по десять (10) субъектов в каждой. Рандомизация будет выполняться в режиме реального времени, при этом все звонки/электронные письма, касающиеся распределения, будут регистрироваться для обеспечения соблюдения распределения. Учитывая небольшое количество пациентов, мы будем использовать таблицу рандомизации. Пациенты также будут стратифицированы по местам, с целью 20 случаев в каждом месте.

Лечение будет проводиться по установленной нами полусрочной схеме, адаптированной для различных целевых поддерживающих доз. После этого группы с измененными дозами будут продолжать назначенную поддерживающую дозу ежемесячно до 12 месяцев поддерживающей VIT.

Измерения исследования

1. Побочные эффекты во время иммунотерапии ядом. Тяжелые (гиперчувствительность и негиперчувствительность) реакции на JJA VIT, летальные исходы и неожиданные госпитализации потребуют немедленного уведомления наблюдателя за безопасностью данных, независимого от исследователей.

2. Лабораторные исследования

   1. Испытания на безопасность: при поступлении, при достижении поддерживающей терапии и затем только по клиническим показаниям. Общий анализ крови (FBE), С-реактивный белок (CRP), мочевина и электролиты (U&E), тест функции печени (LFT), триптаза тучных клеток (MCT)
   2. Маркеры иммуногенности дельта-инулина яда и десенсибилизации: сыворотки для определения специфических IgE и IgG4 к яду ЮЯА с помощью анализа ImmunoCAP будут взяты исходно, при посещении после достижения поддерживающей VIT, при посещении после 4-й инъекции поддерживающей дозы; затем в 12 мес. Кожное тестирование яда (VST) будет проводиться в те же моменты времени.
3. Внутрибольничные укусы JJA - будут выполняться через 12 месяцев, перенося 1-месячный интервал обслуживания, и через месяц после последней дозы.