Studie zur Sting-Challenge und serologischen Reaktionen auf die Jack-Jumper-Venom-Immuntherapie mit Inulin als Adjuvans (Jumpvax) (Jumpvax)

Hintergrund JJA-Stich scheint eine dominante Ursache für Insektenstich-Anaphylaxie in den kühleren Gebieten Süd- und Ostaustraliens zu sein, wo die einheimische Ameise weit verbreitet ist. Die Immuntherapie zur Behandlung der Anaphylaxie durch stechende Insekten umfasst die Verabreichung steigender Dosen von gereinigtem Insektengift mit dem Ziel, eine klinische Toleranz zu induzieren, birgt aber auch das Risiko allergischer Reaktionen auf die Behandlung. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit JJA VIT7 haben wir gezeigt, dass JJA VIT hochwirksam bei der Vorbeugung einer JJA-Stichanaphylaxe ist, mit einer objektiven systemischen Stichreaktionsrate bei denjenigen, die JJA VIT als Erhaltungstherapie erhielten < 5 % gegenüber 70 % für diejenigen, die Placebo VIT erhalten. Praktische Erfahrungen in Tasmanien haben diese Ergebnisse mit objektiven systemischen Reaktionsraten auf Stichherausforderungen bei Erhaltungsdosen von 50 bzw. 100 mcg bei 14/130 bzw. 12/126 Probanden im Vergleich zu Reaktionsraten auf Stiche bei ähnlichen Probanden ohne JJA VIT von 70-76 % gestützt. in Studien und epidemiologischen Studien.

Obwohl JJA VIT hochwirksam bei der Verhinderung schwerwiegender objektiver Reaktionen auf JJA-Stiche ist, ist seine Anwendbarkeit begrenzt durch (1) die Verfügbarkeit von Gift mit Gift, das durch Giftsacksektion von Ameisen gesammelt wurde, die aus wilden Nestern mit inhärenten WH&S-Risiken geerntet wurden; (2) Giftkosten, bei 2 $ pro Mikrogramm Gift (3) wie bei Honigbienen-VIT Schwierigkeiten bei einer signifikanten Minderheit von Probanden, wegen sofortiger generalisierter allergischer Reaktionen eine Erhaltung zu erreichen (4) verlängerte Therapie, im Allgemeinen 5 Jahre oder länger – für diese bei denen eine frühere Stichreaktion unmittelbar lebensbedrohlich war, wird die Behandlung auf unbestimmte Zeit fortgesetzt, solange das Risiko eines versehentlichen Stichs besteht. Ein Adjuvans, das die gewünschte Immunantwort auf JJA-Gift erleichtern würde, hat das Potenzial, den Giftbedarf zu reduzieren und dadurch die Kosten zu senken und die Verfügbarkeit von JJA VIT zu erhöhen, die Anzahl der erforderlichen Krankenhausbesuche zu verringern und die Schutzreaktion mit niedrigeren Giftdosen zu erreichen und/oder früher in der Therapie die Anzahl systemischer allergischer Reaktionen auf JJA VIT reduzieren.

Inulin ist ein natürliches Speicherpolysaccharid in einigen Pflanzen. Es ist weltweit für die intravenöse Anwendung am Menschen in Nierenfunktionsstudien zugelassen und gilt allgemein als sicher. Inulin existiert in verschiedenen polymorphen Formen, und wässrige Suspensionen von Inulinpartikeln in delta-polymorpher Form sind potente Adjuvantien, die vorzugsweise IgG4 induzieren, ohne die Toxizität anderer Adjuvantien und ohne die IgE-Produktion zu erhöhen, wie dies bei herkömmlichen Adjuvantien auf Aluminiumbasis der Fall ist. Dieser Effekt ist besonders wichtig, da eine der Funktionen von VIT darin besteht, IgE zu reduzieren und IgG4 zu erhöhen, was Inulin zu einem idealen Impfstoffadjuvanskandidaten macht, der in Kombination mit VIT getestet werden kann. Ein cGMP-Produkt von Delta-Inulin-Adjuvans (Advax TM ) wird in Australien von Vaxine Pty Ltd (Flinders Medical Centre, Bedford Park, SA 5042) geliefert und ist für den menschlichen Gebrauch geeignet. Delta-Inulin-Adjuvans (Advax) wurde erfolgreich an erwachsenen Menschen in Kombination mit Antigenen wie dem Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen und Influenza-Hämagglutinin getestet, mit einer ausgezeichneten Sicherheitsbilanz und dem Nachweis einer geringeren Antigendosis, eines größeren Seroschutzes und einer geringeren systemischen Wirkung nachteilige Wirkungen. In der kürzlich abgeschlossenen RAH-FMC-Studie zur Honigbienengift-Immuntherapie mit und ohne Delta-Inulin wurde in einer weiteren Studie gezeigt, dass die Zugabe des adjuvanten Delta-Inulins zum Honigbienengift-Impfstoff eine bessere Immunantwort fördert als die Standardgiftpräparate.

Studiendesign Das Ziel dieser vorgeschlagenen Studie ist es, die Reaktionen auf Stichprovokationen im Krankenhaus und JJA-Gift-spezifische lgE- und IgG4-Antworten auf Semi-Rush-JJA-VIT bei Dosen von 25 und 50 mcg JJA-Gift mit und ohne Delta-Inulin-Adjuvans zu vergleichen (Advax). Die Probanden werden randomisiert, zehn pro Arm, und erhalten Semi-Rush-JJA-VIT mit oder ohne Delta-Inulin (eine feste Dosis von 5 mg mit jeder Giftdosis), mit dem Ziel, eine Erhaltungsdosis von JJA-Gift von 25 oder 50 mcg zu erreichen . Die Studie wird personen- und beobachterblind sein, da es sehr schwierig ist, das trübe Aussehen der Delta-Inulin-haltigen Impfstoffe vor dem behandelnden Pflegepersonal zu verbergen, und wir es als unsicher erachten, undurchsichtige Spritzen zu verwenden. Darüber hinaus ist es nicht angebracht, ein Placebo zu verwenden, das das trübe Aussehen eines Giftimpfstoffs mit Delta-Inulin nachahmt, ohne zuerst einen Versuch mit dem Placebo selbst durchzuführen, um sicherzustellen, dass es die Wirkung des Giftextrakts weder positiv noch negativ beeinflusst. In einer früheren Studie mit 256 Stichprovokationen, die nach 12 Monaten JJA VIT durchgeführt wurden, scheinen 50 µg und 100 µg JJA-Gift eine ähnliche Wirksamkeit wie Erhaltungsdosen zu haben. In dem Versuch, allen Teilnehmern eine echte Möglichkeit eines mittelfristigen Schutzes zu geben, wurde der Studienplan so gestaltet, dass, nachdem die Wirkungen von zwölf Monaten Erhaltungsinjektionen durch Stichprovokationen bewertet wurden, alle Probanden in den Armen mit 25 mcg Erhaltungsdosis suboptimal gaben Reaktionen im Vergleich zur Gruppe mit der Standarddosis von 50 mcg wird eine Umstellung auf die Erhaltungsdosis von 50 mcg angeboten.

Auswahl der Probanden Die Probanden für diese Studie werden aus den Krankenhäusern Royal Adelaide und Royal Hobart rekrutiert. Wir planen, insgesamt 40 Patienten für diese Studie zu rekrutieren, von denen die Hälfte (d. h. 20 Probanden) werden vom Royal Adelaide Hospital rekrutiert.

Da es sich um eine Phase-1/2-Studie handelt, ist normalerweise keine formelle Schätzung der Stichprobengröße erforderlich. Die Stichprobe von 20 Patienten für die adjuvante Zubereitung mit Delta-Inulin und 20 Kontrollpersonen, die eine Standardgifttherapie ohne Adjuvans erhielten, wurde ausgewählt, um eine angemessene Bewertung der Studienendpunkte zu ermöglichen.

Randomisierung Die Teilnehmer werden zu gleichen Anteilen randomisiert, um eine maximale Studiendosis von 25 oder 50 mcg JJA-Gift mit oder ohne 5 mg Delta-Inulin-Adjuvans zu erhalten, d. h. vier (4) Studiengruppen mit jeweils zehn (10) Probanden. Die Randomisierung wird in Echtzeit durchgeführt, wobei alle Anrufe/E-Mails bezüglich der Zuteilung protokolliert werden, um die Einhaltung der Zuteilung sicherzustellen. Aufgrund der kleinen Patientenzahlen verwenden wir eine Randomisierungstabelle. Die Patienten werden auch nach Standort stratifiziert, mit einem Ziel von 20 Fällen an jedem Standort.

Die Behandlung erfolgt nach unserem etablierten Semi-Rush-Schema, das an verschiedene Zielerhaltungsdosen angepasst ist. Im Anschluss an diese Gruppen mit modifizierten Dosen wird die festgelegte Erhaltungsdosis monatlich bis zu 12 Monaten der Erhaltungs-VIT fortgesetzt.

Studienmaße

1. Nebenwirkungen während der Giftimmuntherapie. Schwere (Überempfindlichkeits- und Nicht-Überempfindlichkeits-)Reaktionen auf JJA VIT, Todesfälle und unerwartete Krankenhauseinweisungen müssen unverzüglich einem von den Prüfärzten unabhängigen Datensicherheitsmonitor gemeldet werden.

2. Labor studien

   1. Sicherheitstests: Bei Eintritt, bei Erreichen der Aufrechterhaltung und dann nur, wenn klinisch indiziert. Vollblutuntersuchung (FBE), C-reaktives Protein (CRP), Harnstoff und Elektrolyt (U&E), Leberfunktionstest (LFT), Mastzell-Tryptase (MCT)
   2. Marker für Gift-Delta-Inulin-Immunogenität und -Desensibilisierung: Seren zur Bestimmung von spezifischem IgE und IgG4 gegen JJA-Gift unter Verwendung des ImmunoCAP-Assays werden zu Studienbeginn, bei Anwesenheit nach Erreichen der Erhaltungs-VIT, bei Anwesenheit nach der 4. Injektion der Erhaltungsdosis entnommen; dann mit 12 monaten. Venom Hauttests (VST) werden zu den gleichen Zeitpunkten durchgeführt.
3. JJA-Stichprovokationen im Krankenhaus – werden nach 12 Monaten durchgeführt, in denen das 1-Monats-Erhaltungsintervall toleriert wird, und einen Monat nach der letzten Dosis.