Badanie prowokacji użądleniem i odpowiedzi serologiczne na immunoterapię jadem Jacka Jumpera z inuliną jako adiuwantem (Jumpvax) (Jumpvax)

Tło Użądlenie JJA wydaje się być dominującą przyczyną anafilaksji po użądleniu owadów w chłodniejszych obszarach południowej i wschodniej Australii, gdzie dominuje rodzima mrówka. Immunoterapia w leczeniu anafilaksji po ukąszeniu owadów polega na podawaniu wzrastających dawek oczyszczonego jadu owadów w celu wywołania tolerancji klinicznej, ale także niosącego ze sobą ryzyko reakcji alergicznych na leczenie. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu JJA VIT7 wykazaliśmy, że JJA VIT jest wysoce skuteczny w zapobieganiu anafilaksji po użądleniu przez JJA, z obiektywnym odsetkiem ogólnoustrojowych reakcji na użądlenie u osób, które stosowały leczenie podtrzymujące JJA VIT < 5% vs 70% dla osób otrzymujących placebo VIT. Prawdziwe doświadczenia z Tasmanii poparły te ustalenia obiektywnymi wskaźnikami reakcji ogólnoustrojowych na prowokacje po użądleniach przy dawkach podtrzymujących 50 i 100 mcg odpowiednio 14/130 i 12/126 osób w porównaniu z częstością reakcji na użądlenia u podobnych osób bez JJA VIT wynoszącą 70-76% w badaniach próbnych i epidemiologicznych.

Chociaż JJA VIT jest wysoce skuteczny w zapobieganiu poważnym obiektywnym reakcjom na użądlenia JJA, jego zastosowanie jest ograniczone przez (1) dostępność jadu z jadem zebranym przez sekcję worków jadowych mrówek zebranych z dzikich gniazd z nieodłącznym ryzykiem WH&S; (2) koszty jadu, 2 dolary za mikrogram jadu (3) jak w przypadku VIT pszczół miodnych trudności w osiągnięciu utrzymania u znacznej mniejszości pacjentów z powodu natychmiastowych uogólnionych reakcji alergicznych (4) przedłużona terapia, na ogół 5 lat lub dłużej - dla tych u których wcześniejsza reakcja na użądlenie bezpośrednio zagrażała życiu, leczenie kontynuuje się tak długo, jak długo istnieje ryzyko przypadkowego użądlenia. Adiuwant, który ułatwiłby pożądaną odpowiedź immunologiczną na jad JJA, może potencjalnie zmniejszyć zapotrzebowanie na jad, a tym samym obniżyć koszty i zwiększyć dostępność JJA VIT, zmniejszyć liczbę wymaganych wizyt w szpitalu i czy odpowiedź ochronną można osiągnąć przy niższych dawkach jadu i/lub na wcześniejszym etapie terapii zmniejszyć liczbę ogólnoustrojowych reakcji alergicznych na JJA VIT.

Inulina jest naturalnym polisacharydem magazynującym w niektórych roślinach. Jest zatwierdzony na całym świecie do dożylnego stosowania u ludzi w badaniach czynności nerek i ogólnie uważany za bezpieczny. Inulina występuje w różnych formach polimorficznych, a wodne zawiesiny cząstek inuliny w postaci polimorficznej delta są silnymi adiuwantami, które preferencyjnie indukują IgG4 bez toksyczności wykazywanej przez inne adiuwanty i bez zwiększania produkcji IgE, jak to ma miejsce w przypadku tradycyjnych adiuwantów na bazie glinu. Efekt ten jest szczególnie ważny, ponieważ jedną z funkcji VIT jest redukcja IgE i zwiększanie IgG4, co sprawia, że ​​inulina jest idealnym kandydatem na adiuwant szczepionkowy do testowania w połączeniu z VIT. Produkt cGMP z adiuwantem delta-inuliny (Advax™) jest dostarczany w Australii przez Vaxine Pty Ltd (Flinders Medical Centre, Bedford Park, SA 5042) i jest odpowiedni do stosowania u ludzi. Adiuwant delta-inuliny (Advax) został z powodzeniem przetestowany na dorosłych osobnikach ludzkich w połączeniu z takimi antygenami, jak antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i hemaglutynina grypy, z doskonałymi wynikami bezpieczeństwa i dowodami na zmniejszenie dawki antygenu, lepszą ochronę sero i mniejszą ogólnoustrojową niekorzystne skutki. W niedawno zakończonym badaniu RAH-FMC dotyczącym immunoterapii jadem pszczoły miodnej z delta inuliną i bez delta inuliny, w innym badaniu wykazano, że dodanie adiuwantu delta-inuliny do szczepionki przeciw jadowi pszczół miodnych sprzyja lepszej odpowiedzi immunologicznej niż standardowe preparaty jadu.

Projekt badania Celem tego proponowanego badania jest porównanie odpowiedzi na wewnątrzszpitalne prowokacje użądleniem oraz swoistych dla jadu JJA odpowiedzi IgE i IgG4 na półszybki JJA VIT w dawkach 25 i 50 mcg jadu JJA, z adiuwantem delta-inuliny i bez niego (Advax). Pacjenci zostaną losowo przydzieleni, po dziesięciu na każde ramię, aby otrzymać półszybki JJA VIT z delta-inuliną lub bez (stała dawka 5 mg z każdą dawką jadu), mając na celu osiągnięcie dawki podtrzymującej jadu JJA wynoszącej 25 lub 50 mcg . Badanie będzie ślepe dla uczestników i obserwatorów, ponieważ bardzo trudno jest ukryć przed personelem pielęgniarskim mętny wygląd szczepionek zawierających delta-inulinę i uważamy, że używanie nieprzezroczystych strzykawek jest niebezpieczne. Ponadto nie jest właściwe stosowanie placebo, które naśladuje mętny wygląd szczepionki przeciw jadowi zawierającej delta-inulinę, bez uprzedniego przeprowadzenia próby na samym placebo, aby upewnić się, że nie wpływa ono ani pozytywnie, ani negatywnie na działanie ekstraktu z jadu. W poprzednim badaniu z 256 prowokacjami żądłowymi przeprowadzonymi po 12 miesiącach JJA VIT, 50 mcg i 100 mcg jadu JJA wydaje się mieć podobną skuteczność jak dawki podtrzymujące. W celu zapewnienia wszystkim uczestnikom realnej możliwości uzyskania średnioterminowej ochrony, harmonogram badania został opracowany w taki sposób, aby po ocenie efektów dwunastomiesięcznych zastrzyków podtrzymujących za pomocą prowokacji użądleniami wszyscy uczestnicy otrzymujący dawkę podtrzymującą 25 mcg uzyskali suboptymalne odpowiedzi w porównaniu ze standardową grupą dawkowania 50 mcg zostanie zaoferowana konwersja na dawkę podtrzymującą 50 mcg.

Wybór pacjentów Pacjenci do tego badania będą rekrutowani ze szpitali Royal Adelaide i Royal Hobart. Planujemy zrekrutować łącznie 40 pacjentów do tego badania, z których połowa (tj. 20 osób) zostanie zwerbowanych ze szpitala Royal Adelaide.

Ponieważ jest to badanie fazy 1/2, zwykle nie jest wymagane żadne formalne oszacowanie wielkości próby. W celu zapewnienia odpowiedniej oceny punktów końcowych badania wybrano grupę 20 pacjentów do przygotowania adiuwanta delta-inuliny i 20 osób kontrolnych otrzymujących standardową terapię jadem bez adiuwantu.

Randomizacja Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w równych proporcjach, aby otrzymać najwyższą badaną dawkę 25 lub 50 mcg jadu JJA z lub bez adiuwanta delta-inuliny, czyli cztery (4) grupy badawcze, każda po dziesięć (10) osób. Randomizacja będzie przeprowadzana w czasie rzeczywistym, a wszystkie połączenia/e-maile dotyczące przydziału będą rejestrowane, aby zapewnić przestrzeganie przydziału. Biorąc pod uwagę małą liczbę pacjentów, użyjemy tabeli randomizacji. Pacjenci zostaną również podzieleni na straty w zależności od miejsca, z docelową liczbą 20 przypadków w każdym miejscu.

Leczenie będzie prowadzone według naszego ustalonego schematu półszybkiego, dostosowanego do różnych docelowych dawek podtrzymujących. Następujące grupy z modyfikowanymi dawkami będą kontynuować wyznaczoną dawkę podtrzymującą co miesiąc do 12 miesięcy podtrzymującej VIT.

Pomiary studyjne

1. Zdarzenia niepożądane podczas immunoterapii jadem. Ciężkie (nadwrażliwości i inne niż nadwrażliwość) reakcje na JJA VIT, zgony i nieoczekiwane przyjęcia do szpitala będą wymagały natychmiastowego powiadomienia niezależnego od badaczy podmiotu monitorującego bezpieczeństwo danych.

2. Badania laboratoryjne

   1. Testy bezpieczeństwa: przy wejściu, po osiągnięciu utrzymania i tylko wtedy, gdy istnieją wskazania kliniczne. Pełne badanie krwi (FBE), białko C-reaktywne (CRP), mocznik i elektrolity (U&E), test czynności wątroby (LFT), tryptaza z komórek tucznych (MCT)
   2. Markery immunogenności jadu delta-inuliny i odczulania: Surowice do oznaczania swoistych IgE i IgG4 na jad JJA za pomocą testu ImmunoCAP zostaną pobrane na początku badania, podczas wizyty po osiągnięciu podtrzymującej VIT, podczas wizyty po 4. wstrzyknięciu dawki podtrzymującej; potem w 12 mies. Testy skórne z jadem (VST) zostaną przeprowadzone w tych samych punktach czasowych.
3. JJA wewnątrzszpitalna prowokacja po użądleniu - zostanie przeprowadzona po 12 miesiącach tolerowania 1-miesięcznej przerwy podtrzymującej i po miesiącu od ostatniej dawki.