Tutkimus pistohaastuksesta ja serologisista vasteista Jack Jumperin myrkkyimmunoterapiassa, jossa inuliini on adjuvantti (Jumpvax) (Jumpvax)

Taustaa JJA-pisto näyttää olevan hallitseva syy hyönteisten piston anafylaksiaan Etelä- ja Itä-Australian kylmillä alueilla, joilla syntyperäinen muurahainen on yleistä. Immunoterapia pistelyn hyönteisten anafylaksian hoitoon sisältää kasvavien puhdistetun hyönteismyrkkyannosten antamisen tarkoituksena saada aikaan kliininen sietokyky, mutta myös allergisten reaktioiden riski hoitoon. JJA VIT7:n satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa olemme osoittaneet, että JJA VIT on erittäin tehokas estämään JJA-pistoanafylaksia, ja objektiivinen systeeminen pistoreaktioprosentti JJA VIT -ylläpitohoidossa oli < 5 % vs. 70 %. niille, jotka saavat lumelääke VIT:tä. Todellinen kokemus Tasmaniasta on tukenut näitä havaintoja objektiivisilla systeemisillä reaktionopeudella pistohaasteisiin 50 ja 100 mikrog:n ylläpitoannoksilla, vastaavasti 14/130 ja 12/126 koehenkilöllä, ja reaktionopeudella pistoihin vastaavilla henkilöillä ilman JJA VIT -hoitoa 70–76 %. kokeissa ja epidemiologisissa tutkimuksissa.

Vaikka JJA VIT on erittäin tehokas estämään vakavia objektiivisia reaktioita JJA-pistoihin, sen sovellettavuutta rajoittaa (1) myrkkyjen saatavuus myrkkyllä, joka on kerätty myrkkypussilla leikattaessa muurahaisia, jotka on kerätty luonnonvaraisista WH&S-riskeistä; (2) myrkkykustannukset, 2 dollaria per mikrogramma myrkkyä (3), kuten mehiläisten VIT-vaikeudet merkittävällä vähemmistöllä koehenkilöiden ylläpidon saavuttamisessa välittömien yleistyneiden allergisten reaktioiden vuoksi (4) pitkittynyt hoito, yleensä 5 vuotta tai pidempi - niille joilla aiempi pistoreaktio oli välittömästi hengenvaarallinen, hoitoa jatketaan loputtomasti niin kauan kuin vahingossa tapahtuvan pistoksen riski säilyy. Adjuvantti, joka helpottaisi haluttua immuunivastetta JJA-myrkkyä vastaan, voi vähentää myrkkytarpeita ja siten vähentää kustannuksia ja lisätä JJA VIT:n saatavuutta, vähentää tarvittavien sairaalakäyntien määrää ja jos suojaava vaste voidaan saavuttaa pienemmillä myrkkyannoksilla ja/tai aikaisemmin hoidon aikana, vähentää JJA VIT:n aiheuttamien systeemisten allergisten reaktioiden määrää.

Inuliini on luonnollinen varastoitava polysakkaridi joissakin kasveissa. Se on hyväksytty ympäri maailmaa suonensisäiseen käyttöön ihmisille munuaisten toimintatutkimuksissa, ja sitä pidetään yleisesti turvallisena. Inuliinia esiintyy erilaisissa polymorfisissa muodoissa, ja deltapolymorfisessa muodossa olevien inuliinipartikkelien vesisuspensiot ovat tehokkaita adjuvantteja, jotka ensisijaisesti indusoivat IgG4:ää ilman muiden adjuvanttien aiheuttamaa toksisuutta ja lisäämättä IgE-tuotantoa, kuten tapahtuu perinteisten alumiinipohjaisten adjuvanttien kanssa. Tämä vaikutus on erityisen tärkeä, koska yksi VIT:n tehtävistä on vähentää IgE:tä ja lisätä IgG4:ää, mikä tekee inuliinista ihanteellisen ehdokasrokotteen adjuvantin testattavaksi yhdessä VIT:n kanssa. Vaxine Pty Ltd (Flinders Medical Centre, Bedford Park, SA 5042) toimittaa Australiassa delta-inuliiniadjuvantin (Advax™) cGMP-tuotteen, ja se soveltuu ihmiskäyttöön. Delta-inuliiniadjuvanttia (Advax) on testattu menestyksekkäästi aikuisilla ihmisillä yhdessä sellaisten antigeenien kanssa, kuten hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni ja influenssan hemagglutiniini, ja niillä on erinomainen turvallisuustieto ja todisteita antigeeniannosta säästävästä, paremmasta serosuojasta ja harvemmasta systeemisestä vaikutuksesta. haittavaikutukset. Äskettäin valmistuneessa RAH-FMC-tutkimuksessa mehiläisten myrkkyimmunoterapiasta delta-inuliinin kanssa ja ilman sitä, että delta-inuliinin adjuvantin lisäämisen mehiläismyrkkyrokotteeseen on toisessa tutkimuksessa osoitettu edistävän parempaa immuunivastetta kuin tavalliset myrkkyvalmisteet.

Tutkimuksen suunnittelu Tämän ehdotetun tutkimuksen tavoitteena on verrata vasteita sairaalan pistohaasteisiin ja JJA-myrkkyspesifisiä lgE- ja IgG4-vasteita puolikiireässä JJA VIT:ssä annoksilla 25 ja 50 mikrogrammaa JJA-myrkkyä delta-inuliiniadjuvantin kanssa tai ilman. (Advax). Koehenkilöt satunnaistetaan, kymmenen kumpaankin käsivarteen, saamaan puolikiireä JJA VIT delta-inuliinin kanssa tai ilman (kiinteä annos 5 mg jokaisen myrkkyannoksen kanssa) tavoitteena saavuttaa 25 tai 50 mikrogramman ylläpitoannos JJA-myrkkyä . Tutkimus tulee olemaan koehenkilö- ja tarkkailijasokea, koska delta-inuliinia sisältävien rokotteiden sameaa ulkonäköä on erittäin vaikea peittää hoitavalta hoitohenkilökunnalta ja katsomme, että läpinäkymättömien ruiskujen käyttö ei ole turvallista. Lisäksi ei ole tarkoituksenmukaista käyttää lumelääkettä, joka jäljittelee delta-inuliinia sisältävän myrkkyrokotteen sameaa ulkonäköä ilman, että on ensin suoritettu koe itse lumelääkkeellä varmistaakseen, että se ei vaikuta myrkkyuutteen vaikutukseen positiivisesti tai negatiivisesti. Aiemmassa tutkimuksessa, jossa 256 pistoaltistusta suoritettiin 12 kuukauden JJA VIT:n jälkeen, 50 mikrogrammalla ja 100 mikrogrammalla JJA-myrkkyä näyttävät olevan samanlainen teho kuin ylläpitoannoksilla. Yritetään antaa kaikille osallistujille todellinen mahdollisuus keskipitkän aikavälin suojaan, tutkimusaikataulu on suunniteltu siten, että sen jälkeen, kun 12 kuukauden ylläpitoinjektioiden vaikutukset on arvioitu pistoshaastuksilla, kaikki 25 mikrogramman ylläpitoannosryhmissä olevat koehenkilöt antavat optimaalisen tason. vasteet verrattuna tavanomaiseen 50 mikrogramman annosryhmään, tarjotaan 50 mikrogramman ylläpitohoitoon.

Kohteiden valinta Tämän tutkimuksen kohteet rekrytoidaan Royal Adelaiden ja Royal Hobartin sairaaloista. Aiomme rekrytoida tähän tutkimukseen yhteensä 40 potilasta, joista puolet (ts. 20 koehenkilöä) rekrytoidaan Royal Adelaiden sairaalasta.

Koska tämä on vaiheen 1/2 tutkimus, muodollista otoskoon arviointia ei yleensä vaadita. Otos, jossa oli 20 potilasta delta-inuliiniadjuvanttivalmistetta saavaa potilasta ja 20 kontrollihenkilöä, jotka saivat tavanomaista myrkkyhoitoa ilman adjuvanttia, valittiin, jotta tutkimuksen päätepisteet voidaan arvioida riittävästi.

Satunnaistaminen Osallistujat satunnaistetaan yhtä suuressa suhteessa saamaan huippututkimuksen annoksen 25 tai 50 mikrogrammaa JJA-myrkkyä 5 mg:n delta-inuliiniadjuvantin kanssa tai ilman, eli neljä (4) tutkimusryhmää kussakin kymmenestä (10) koehenkilöstä. Satunnaistaminen suoritetaan reaaliajassa, ja kaikki allokointia koskevat puhelut/sähköpostit kirjataan lokiin allokoinnin noudattamisen varmistamiseksi. Koska potilasmäärä on pieni, käytämme satunnaistaulukkoa. Potilaat myös jaotellaan paikan mukaan, tavoitteena 20 tapausta kussakin paikassa.

Hoito annetaan vakiintuneella puolikiireisellä hoito-ohjelmallamme, joka on mukautettu erilaisiin tavoiteylläpitoannoksiin. Tämän jälkeen ryhmät muokatuilla annoksilla jatkavat määrättyä ylläpitoannostusta kuukausittain 12 kuukauden ylläpito-VIT-hoitoon.

Tutkimusmittaukset

1. Haittatapahtumat myrkkyimmunoterapian aikana. Vakavat (yliherkkyys ja ei-yliherkkyys) reaktiot JJA VIT:iin, kuolemat ja odottamattomat sairaalahoitoon ottaminen edellyttävät välitöntä ilmoitusta tutkijoista riippumattomalle Data Safety Monitorille.

2. Laboratoriotutkimukset

   1. Turvallisuustestit: Saapumisen yhteydessä, huollon saavuttaessa ja sen jälkeen vain, jos se on kliinisesti aiheellista. Täysveren tutkimus (FBE), C-reaktiivinen proteiini (CRP), urea ja elektrolyytti (U&E), maksan toimintatesti (LFT), syöttösolutryptaasi (MCT)
   2. Myrkyn delta-inuliinin immunogeenisyyden ja herkkyyden vähentämisen markkerit: Seerumit JJA-myrkkyyn kohdistuvan spesifisen IgE:n ja IgG4:n määrittämiseksi ImmunoCAP-määrityksen avulla otetaan lähtötilanteessa, läsnäolohetkellä ylläpito-VIT:n saavuttamisen jälkeen, läsnä ollessa 4. ylläpitoannoksen injektion jälkeen; sitten 12 kuukauden iässä. Myrkkyihotesti (VST) suoritetaan samoissa aikapisteissä.
3. JJA-pistoshaasteet sairaalassa - suoritetaan 12 kuukauden kuluttua 1 kuukauden ylläpitovälin sietämisestä ja kuukauden kuluttua viimeisestä annoksesta.