Undersøgelse af Sting Challenge og serologiske reaktioner på Jack Jumper Venom immunterapi med inulin som adjuvans (Jumpvax) (Jumpvax)

Baggrund JJA-stik ser ud til at være en dominerende årsag til anafylaksi af insektstik i de køligere områder i det sydlige og østlige Australien, hvor den oprindelige myre er udbredt. Immunterapi til behandling af anafylaksi af stikkende insekter involverer administration af stigende doser af renset insektgift med det formål at inducere klinisk tolerance, men også medføre risiko for allergiske reaktioner på behandlingen. I et randomiseret dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med JJA VIT7 har vi vist, at JJA VIT er yderst effektiv til at forebygge JJA-stik-anafylaksi, med en objektiv systemisk stikreaktionsrate hos dem, der var i vedligeholdelses-JJA VIT < 5 % vs. 70 % for dem, der får placebo VIT. Erfaring fra den virkelige verden i Tasmanien har understøttet disse resultater med objektive systemiske reaktionsrater på stikudfordringer på 50 og 100 mcg vedligeholdelsesdoser på henholdsvis 14/130 og 12/126 forsøgspersoner i forhold til reaktionsrater på stik hos lignende forsøgspersoner uden JJA VIT på 70-76 % i forsøg og epidemiologiske undersøgelser.

Selvom JJA VIT er yderst effektiv til at forhindre alvorlige objektive reaktioner på JJA-stik, er dens anvendelighed begrænset af (1) gifttilgængelighed med gift indsamlet ved giftsækdissektion af myrer høstet fra vilde reder med iboende WH&S-risici; (2) giftomkostninger, på 2 USD pr. mikrogram gift (3) som med honningbi VIT vanskeligheder hos et betydeligt mindretal af forsøgspersoner med at opnå vedligeholdelse på grund af øjeblikkelige generaliserede allergiske reaktioner (4) langvarig behandling, generelt 5 år eller længere - for de hos hvem en tidligere stikreaktion umiddelbart var livstruende, fortsætter behandlingen på ubestemt tid, så længe risikoen for et utilsigtet stik består. En adjuvans, der ville lette det ønskede immunrespons på JJA-gift, har potentialet til at reducere giftbehovet og derved reducere omkostningerne og øge tilgængeligheden af ​​JJA VIT, reducere antallet af krævede hospitalsbesøg, og hvis den beskyttende respons kan opnås med lavere doser af gift. og/eller tidligere i behandlingen, reducere antallet af systemiske allergiske reaktioner på JJA VIT.

Inulin er et naturligt opbevaringspolysaccharid i nogle planter. Det er godkendt over hele verden til intravenøs human brug i nyrefunktionsundersøgelser og anses generelt for at være sikkert. Inulin findes i forskellige polymorfe former, og vandsuspensioner af inulinpartikler i delta polymorf form er potente adjuvanser, der fortrinsvis inducerer IgG4 uden den toksicitet, der udvises af andre adjuvanser og uden at øge IgE-produktionen, som det sker med traditionelle aluminiumbaserede adjuvanser. Denne effekt er særlig vigtig, da en af ​​VIT's funktioner er at reducere IgE og øge IgG4, hvilket gør inulin til en ideel kandidatvaccineadjuvans, der skal testes i kombination med VIT. Et cGMP-produkt af delta-inulin-adjuvans (Advax™) er leveret i Australien af ​​Vaxine Pty Ltd (Flinders Medical Centre, Bedford Park, SA 5042) og er velegnet til human brug. Delta-inulin adjuvans (Advax) er med succes blevet testet i voksne mennesker i kombination med antigener som hepatitis B-virus overfladeantigen og influenza hæmagglutinin, med en fremragende sikkerhedsregistrering og bevis for antigendosisbesparende, større serobeskyttelse og færre systemiske bivirkninger. I det nyligt afsluttede RAH-FMC-forsøg med honningbigift-immunterapi med og uden deltainulin er tilsætning af adjuvans delta-inulin til honningbigiftvaccine vist i en anden undersøgelse at fremme et bedre immunrespons end standardgiftpræparaterne.

Undersøgelsesdesign Formålet med denne foreslåede undersøgelse er at sammenligne respons på stikproblemer på hospitalet og JJA-giftspecifikke lgE- og IgG4-responser på semi-rush JJA VIT ved doser på 25 og 50 mcg JJA-gift med og uden delta-inulin-adjuvans (Advax). Forsøgspersoner vil blive randomiseret, ti til hver arm, til at modtage semi-rush JJA VIT med eller uden delta-inulin (en fast dosis på 5 mg med hver dosis gift) med det formål at opnå en vedligeholdelsesdosis af JJA-gift på 25 eller 50 mcg . Undersøgelsen vil være forsøgs- og observatørblind, fordi det er meget vanskeligt at maskere det uklare udseende af de delta-inulinholdige vacciner fra behandlende plejepersonale, og vi vurderer, at det er usikkert at bruge uigennemsigtige sprøjter. Desuden er det ikke hensigtsmæssigt at bruge en placebo, der efterligner det uklare udseende af giftvaccine indeholdende delta-inulin uden først at udføre et forsøg på selve placeboet for at sikre, at det hverken positivt eller negativt påvirker virkningen af ​​giftekstraktet. I et tidligere studie med 256 stikudfordringer udført efter 12 måneder JJA VIT, synes 50 mcg og 100 mcg JJA-gift at have samme effekt som vedligeholdelsesdoser. I et forsøg på at give alle deltagere en reel mulighed for en vis beskyttelse på mellemlang sigt, er undersøgelsesplanen designet sådan, at efter virkningerne af 12 måneders vedligeholdelsesinjektioner er blevet vurderet ved stikudfordringer, giver alle forsøgspersoner i 25 mcg vedligeholdelsesdosisarme suboptimal svar i sammenligning med standard 50 mcg dosis gruppe vil blive tilbudt konvertering til 50 mcg vedligeholdelse.

Udvælgelse af emner Emner til denne undersøgelse vil blive rekrutteret fra Royal Adelaide og Royal Hobart Hospitals. Vi planlægger at rekruttere i alt 40 patienter til denne undersøgelse, hvoraf halvdelen (dvs. 20 forsøgspersoner) vil blive rekrutteret fra Royal Adelaide Hospital.

Da dette er et fase 1/2-studie, kræves der normalt ingen formel prøvestørrelsesvurdering. Prøven på 20 patienter til delta-inulin-adjuvanspræparatet og 20 kontrolpersoner, der modtog standardgiftbehandling uden adjuvans, blev valgt for at give tilstrækkelig evaluering af undersøgelsens endepunkter.

Randomisering Deltagerne vil blive randomiseret i lige store forhold til at modtage en topundersøgelsesdosis på 25 eller 50 mcg JJA-gift med eller uden 5 mg delta-inulin-adjuvans, det vil sige fire (4) undersøgelsesgrupper hver på ti (10) forsøgspersoner. Randomisering vil blive udført i realtid, hvor alle opkald/mails vedrørende tildeling skal logges for at sikre overholdelse af tildeling. På grund af de små patienttal vil vi bruge en randomiseringstabel. Patienter vil også blive stratificeret efter sted, med et mål på 20 tilfælde på hvert sted.

Behandlingen vil blive givet efter vores etablerede semi-rush-regime, tilpasset til forskellige målvedligeholdelsesdoser. Efter dette vil grupper med modificerede doser fortsætte udpeget vedligeholdelsesdosis månedligt til 12 måneders vedligeholdelse VIT.

Undersøg målinger

1. Bivirkninger under giftimmunterapi. Alvorlige (overfølsomhed og ikke-overfølsomhed) reaktioner på JJA VIT, dødsfald og uventede hospitalsindlæggelser kræver øjeblikkelig meddelelse til en datasikkerhedsmonitor, der er uafhængig af efterforskerne.

2. Laboratorieundersøgelser

   1. Sikkerhedstest: Ved indrejse, ved opnåelse af vedligeholdelse og derefter kun hvis det er klinisk indiceret. Fuld blodundersøgelse (FBE), C-reaktivt protein (CRP), urinstof og elektrolyt (U&E), leverfunktionstest (LFT), mastcelletryptase (MCT)
   2. Markører for gift delta-inulin immunogenicitet og desensibilisering: Sera til bestemmelse af specifik IgE og IgG4 til JJA gift ved hjælp af ImmunoCAP assay vil blive taget ved baseline, ved tilstedeværelse efter opnåelse af vedligeholdelses VIT, ved tilstedeværelse efter 4. injektion af vedligeholdelsesdosis; derefter ved 12 måneder. Gifthudtest (VST) vil blive udført på samme tidspunkter.
3. JJA in-hospital sting challenges - vil blive udført efter 12 måneder, der tolererer 1-måneds vedligeholdelsesintervallet, og en måned efter den sidste dosis.