Talimogene Laherparepvec (T-VEC) 联合 Pembrolizumab 治疗转移性和/或局部晚期肉瘤患者的研究

纳入标准：

• 知情同意时年满 18 岁的男性或女性
• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意
• 愿意遵守治疗方案
• 受试者必须有组织学证实的转移性和/或局部晚期不能手术的肉瘤（转移性/局部晚期队列）
• 对于组织学特定的额外转移队列，患者必须患有未分化的多形性肉瘤/粘液纤维肉瘤、上皮样肉瘤或皮肤血管肉瘤。
• 受试者必须至少有 1 个最长直径≥ 10 毫米的可注射皮肤、皮下（浅表或深层）软组织或结节病灶。 值得注意的是，骨骼病变不符合注射条件，除非有适合注射的软组织成分。 可注射的病灶不得从先前照射过的区域中选择，除非在入组前该病灶有放射学和/或病理学记录的肿瘤进展
• 患有局部晚期/转移性肉瘤的受试者必须至少接受过一次全身治疗（例如 化学疗法、免疫疗法、靶向疗法或生物疗法）。 对于没有已知标准全身治疗的肉瘤组织学亚型患者（例如，上皮样肉瘤），该标准将是一个例外。 如果他们拒绝标准的全身治疗，则可以招募未经治疗的患者。 如果在超过 6 个月前完成，先前的辅助治疗将不计算在内
• 适当的性能状态：ECOG 0 或 1/KPS 100-70%
• 在治疗开始后 3 周内确定足够的器官功能，定义如下：
• 一、血红蛋白≥8.0g/dl
• 二。中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,000/mm^3 (1.0 x 10^9/L)
• 三、血小板计数 ≥ 75,000/mm3 (75 x 109/L)
• 四、血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者
• V. 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5 x ULN（对于肝转移受试者）
• 六。对于有肝转移的受试者，丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5 x ULN
• 七。碱性磷酸酶 < 5 x ULN
• 八。白蛋白≥2.5mg/dL

• 九。血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或测量或计算的 a* 肌酐清除率 ≥ 60mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的受试者（注意：如果基线血清肌酐在正常范围内，则无需确定肌酐清除率。 GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl) X。 国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝血剂 XI 预期用途的治疗范围内。 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 和 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

  *a 应根据机构标准计算肌酐清除率

• 有生育能力的女性受试者在筛选访视时和研究药物首次给药前 72 小时内的血清妊娠试验应为阴性

排除标准：

• 无法控制的并发疾病，包括需要全身治疗的活动性感染或 6 个月内有症状的充血性心力衰竭
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外

• 具有临床意义的免疫抑制的证据，例如：

  • 原发性免疫缺陷状态，如严重联合免疫缺陷病
  • 并发机会性感染
  • 接受全身免疫抑制治疗（> 2 周），包括在入组前 7 天内口服类固醇剂量 > 10 mg/天的泼尼松或等效药物。 然而，在非免疫介导的使用适应症的情况下，主要研究者可酌情允许慢性/活性低剂量类固醇的使用
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病的已知病史
• 症状性自身免疫性疾病（例如，肺炎、肾小球肾炎、血管炎或其他）的病史或证据，或需要全身治疗的活动性自身免疫病病史（即，使用皮质类固醇、免疫抑制药物或用于治疗自身免疫性疾病的生物制剂）在入学前的过去 2 年中。 替代疗法（例如甲状腺素治疗甲状腺功能减退症、胰岛素治疗糖尿病或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全）不被视为自身免疫性疾病的全身治疗形式
• 活动性疱疹性皮肤损伤或疱疹感染的既往并发症
• 需要使用静脉内或口服抗疱疹药物（例如阿昔洛韦）进行间歇性或长期治疗，而不是间歇性局部使用
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）
• 入组前 30 天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，不允许使用
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 女性受试者怀孕或哺乳，或计划怀孕或男性受试者计划在试验的预计持续时间内成为孩子的父亲，从预筛选或筛选访视开始，在研究治疗期间至研究治疗后 3 个月最后一剂 talimogene laherparepvec 或最后一剂 pembrolizumab 后 4 个月，以较晚者为准
• 在研究治疗期间以及最后一次 talimogene laherparepvec 给药后 3 个月和最后一次 pembrolizumab 给药后 4 个月内不愿使用可接受的有效避孕方法的有生育能力的男性和女性受试者。 （注：无生育能力的女性定义为：任何绝经后 [年龄 > 55 岁且月经停止 12 个月或更长时间或少于 55 岁但至少 2 年或少于 2 年不自发月经的女性55 岁，过去 1 年内有自发月经，但目前闭经（例如，自发性或继发于子宫切除术），并且绝经后促性腺激素水平（黄体生成素和促卵泡激素水平 > 40 IU/L）或绝经后雌二醇水平（< 5 ng/dL) 或根据所涉及实验室的“绝经后范围”的定义] 或进行过子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术的患者）
• 性活跃的受试者及其伴侣不愿使用男用或女用乳胶避孕套或乳胶过敏患者的聚氨酯避孕套，以避免在治疗期间和接受 talimogene laherparepvec 治疗后 30 天内的性接触期间潜在的病毒传播
• 受试者不愿尽量减少其血液或其他体液与 HSV-1 诱发并发症风险较高的个体的接触，例如免疫抑制个体、已知感染 HIV 的个体、孕妇或 1 岁以下儿童1 年，在 talimogene laherparepvec 治疗期间和最后一剂 talimogene laherparepvec 后 30 天
• 已知先前对 talimogene laherparepvec 或其任何成分在给药期间的敏感性史（例如 山梨糖醇、肌醇）
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏
• 有（非传染性）肺炎/间质性肺病史需要类固醇或目前有肺炎/间质性肺病
• 先前使用talimogene laherparepvec，肿瘤疫苗进行治疗
• 在研究第 1 天前 21 天内接受过既往化疗、放疗、生物癌症治疗、靶向小分子治疗或大手术，或尚未从先前治疗引起的不良事件中恢复（即 CTCAE ≤ 1 级或基线）。 注意：具有 ≤ 2 级神经病变和脱发的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 目前正在参与和接受另一种研究设备或研究药物的研究治疗，或者已经参与研究药物的研究并在首次治疗后 3 周内接受研究治疗或使用研究设备
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 存在任何其他并发活动性恶性肿瘤