Eine Studie zu Talimogen Laherparepvec (T-VEC) in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem und/oder lokal fortgeschrittenem Sarkom

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
• Seien Sie bereit, das Behandlungsprotokoll einzuhalten
• Die Probanden müssen ein histologisch bestätigtes metastasiertes und / oder lokal fortgeschrittenes inoperables Sarkom haben (metastatische / lokal fortgeschrittene Kohorte)
• Für histologiespezifische zusätzliche metastasierte Kohorten müssen die Patienten ein undifferenziertes pleomorphes Sarkom/Myxofibrosarkom, epitheloides Sarkom oder kutanes Angiosarkom haben.
• Die Probanden müssen mindestens 1 injizierbares kutanes, subkutanes (oberflächliches oder tiefes) Weichgewebe oder eine Knotenläsion mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm aufweisen. Zu beachten ist, dass Knochenläsionen nicht für eine Injektion geeignet sind, es sei denn, es gibt eine Weichteilkomponente, die für eine Injektion zugänglich ist. Injizierbare Läsionen dürfen nicht aus einem zuvor bestrahlten Feld ausgewählt werden, es sei denn, vor der Aufnahme wurde eine röntgenologische und/oder pathologisch dokumentierte Tumorprogression in dieser Läsion festgestellt
• Personen mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Sarkom müssen mindestens eine systemische Therapielinie (z. Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte oder biologische Therapie). Eine Ausnahme von diesem Kriterium wird für Patienten mit histologischen Sarkom-Subtypen gemacht, für die keine systemische Standardtherapie bekannt ist (z. B. epitheloides Sarkom). Behandlungsnaive Patienten können aufgenommen werden, wenn sie die systemische Standardbehandlung abgelehnt haben. Eine frühere adjuvante Therapie wird nicht angerechnet, sofern sie länger als 6 Monate zurückliegt
• Angemessener Leistungsstatus: ECOG 0 oder 1/KPS 100-70 %
• Angemessene Organfunktion, bestimmt innerhalb von 3 Wochen nach Behandlungsbeginn, definiert wie folgt:
• I. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
• II. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• III. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 (75 x 109/l)
• IV. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei einem Probanden mit Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN
• V. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• VI. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
• VII. Alkalische Phosphatase < 5 x ULN
• VIII. Albumin ≥2,5 mg/dl

• IX. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder eine gemessene oder berechnete* Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min bei Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution (Hinweis: Die Kreatinin-Clearance muss nicht bestimmt werden, wenn das Serum-Kreatinin zu Studienbeginn innerhalb der normalen Grenzen liegt. GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl) X verwendet werden. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt XI. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT und PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen

  *a Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten beim Screening-Besuch und innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich aktiver Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird

• Hinweise auf eine klinisch signifikante Immunsuppression wie die folgenden:

  • Primärer Immunschwächezustand wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit
  • Gleichzeitige opportunistische Infektion
  • Erhalten einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen) einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg / Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung. Im Rahmen von nicht immunvermittelten Anwendungsindikationen kann jedoch nach Ermessen des Hauptprüfarztes die chronische/aktive niedrig dosierte Steroidanwendung zugelassen werden
• Bekannte Krankheitsgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer symptomatischen Autoimmunerkrankung (z. B. Pneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder andere) oder Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. Verwendung von Kortikosteroiden, immunsuppressiven Arzneimitteln oder biologischen Wirkstoffen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen) in den letzten 2 Jahren vor der Einschreibung. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin bei Hypothyreose, Insulin bei Diabetes oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung von Autoimmunerkrankungen betrachtet
• Aktive herpetische Hautläsionen oder frühere Komplikationen einer herpetischen Infektion
• Erfordern eine intermittierende oder chronische Behandlung mit einem intravenösen oder oralen Antiherpetikum (z. B. Aciclovir), außer der intermittierenden topischen Anwendung
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Erhaltener Lebendimpfstoff oder attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Die weibliche Studienteilnehmerin ist schwanger oder stillend oder plant, schwanger zu werden, oder die männliche Studienteilnehmerin plant, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Vorscreening- oder Screening-Besuch, während der Studienbehandlung und bis 3 Monate danach, ein Kind zu zeugen letzte Dosis von Talimogen Laherparepvec oder 4 Monate nach der letzten Dosis von Pembrolizumab, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt
• Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die während der Studienbehandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis von Talimogen Laherparepvec und 4 Monate nach der letzten Dosis von Pembrolizumab nicht bereit sind, eine oder mehrere akzeptable Methoden zur wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden. (Anmerkung: Frauen ohne gebärfähiges Potenzial sind definiert als: Jede Frau, die postmenopausal ist [Alter > 55 Jahre mit Aussetzen der Menstruation für 12 oder mehr Monate oder weniger als 55 Jahre, aber ohne spontane Menstruation für mindestens 2 Jahre oder weniger 55 Jahre und spontane Menstruation innerhalb des letzten 1 Jahres, aber derzeit amenorrhoisch (z. B. spontan oder infolge einer Hysterektomie) und mit postmenopausalen Gonadotropinspiegeln (Luteinisierungshormon- und Follikel-stimulierende Hormonspiegel > 40 IE/l) oder postmenopausalen Östradiolspiegeln (< 5 ng/dL) oder gemäß der Definition des "postmenopausalen Bereichs" für das betreffende Labor] oder die eine Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie hatten)
• Sexuell aktive Probanden und ihre Partner, die nicht bereit sind, männliche oder weibliche Latexkondome oder Polyurethankondome für Patienten mit Latexallergien zu verwenden, um eine mögliche Virusübertragung während des sexuellen Kontakts während der Behandlung und innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung mit Talimogen Laherparepvec zu vermeiden
• Subjekt, das nicht bereit ist, die Exposition mit seinem Blut oder anderen Körperflüssigkeiten gegenüber Personen zu minimieren, die einem höheren Risiko für HSV-1-induzierte Komplikationen ausgesetzt sind, wie z. B. immunsupprimierte Personen, Personen mit bekannter HIV-Infektion, schwangere Frauen oder Kinder unter 1 Jahr, während der Behandlung mit Talimogen laherparepvec und bis 30 Tage nach der letzten Dosis von Talimogen laherparepvec
• Bekannte frühere Empfindlichkeit gegenüber Talimogen Laherparepvec oder einem seiner Bestandteile, die während der Dosierung verabreicht werden (z. Sorbit, Myo-Inosit)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung
• Vortherapie mit Talimogen laherparepvec, Tumorvakzine
• Vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Krebstherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder größere Operation innerhalb von 21 Tagen vor Studientag 1 oder die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer zuvor verabreichten Therapie nicht erholt haben (d. h. auf CTCAE ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Probanden mit Neuropathie und Alopezie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Ist derzeit Teilnehmer und erhält eine Studientherapie mit einem anderen Prüfprodukt oder Studienmedikament oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Das Vorhandensein einer anderen gleichzeitig aktiven Malignität