Un estudio de talimogén laherparepvec (T-VEC) en combinación con pembrolizumab en pacientes con sarcoma metastásico y/o localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Estar dispuesto a cumplir con el protocolo de tratamiento.
• Los sujetos deben tener un sarcoma inoperable metastásico y/o localmente avanzado confirmado histológicamente (cohorte metastásico/localmente avanzado)
• Para cohortes metastásicas adicionales específicas de histología, los pacientes deben tener sarcoma pleomórfico/mixofibrosarcoma indiferenciado, sarcoma epitelioide o angiosarcoma cutáneo.
• Los sujetos deben tener al menos 1 tejido blando inyectable cutáneo, subcutáneo (superficial o profundo) o lesión ganglionar de ≥ 10 mm de diámetro más largo. Cabe destacar que las lesiones óseas no son elegibles para la inyección a menos que haya un componente de tejido blando que sea susceptible de inyección. Las lesiones inyectables no deben elegirse de un campo previamente irradiado a menos que haya habido progresión tumoral documentada radiográficamente y/o patológicamente en esa lesión antes de la inscripción.
• Los sujetos con sarcoma localmente avanzado/metastásico deben tener al menos una línea previa de terapia sistémica (p. quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida o biológica). Se hará una excepción a este criterio para pacientes con subtipos histológicos de sarcoma para los cuales no existe una terapia sistémica estándar conocida (p. ej., sarcoma epitelioide). Los pacientes sin tratamiento previo pueden inscribirse si han rechazado el tratamiento sistémico estándar. La terapia adyuvante previa no contará siempre que se haya completado hace más de 6 meses
• Estado funcional adecuado: ECOG 0 o 1/KPS 100-70 %
• Función adecuada del órgano determinada dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento, definida de la siguiente manera:
• I. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
• II. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• tercero Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3 (75 x 109/L)
• IV. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para un sujeto con un nivel de bilirrubina total > 1,5 x ULN
• V. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• VI. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• VIII. Fosfatasa alcalina < 5 x LSN
• VIII. Albúmina ≥2,5mg/dL

• IX. Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o una depuración de creatinina medida o calculada* ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (Nota: no es necesario determinar la depuración de creatinina si la creatinina sérica inicial está dentro de los límites normales. GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) X. Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes XI. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT y el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

  *aEl aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye infección activa que requiere terapia sistémica o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática dentro de los 6 meses
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

• Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como la siguiente:

  • Estado de inmunodeficiencia primaria como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave
  • Infección oportunista concurrente
  • Recibir terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) que incluye dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. Sin embargo, en el contexto de indicaciones de uso no inmunomediadas, se puede permitir el uso crónico/activo de dosis bajas de esteroides a discreción del investigador principal.
• Historia conocida de la enfermedad del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., neumonitis, glomerulonefritis, vasculitis u otra), o antecedentes de enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico (es decir, uso de corticosteroides, medicamentos inmunosupresores o agentes biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes) en los últimos 2 años antes de la inscripción. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina para el hipotiroidismo, insulina para la diabetes o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune.
• Lesiones cutáneas herpéticas activas o complicaciones previas de infección herpética
• Requiere tratamiento intermitente o crónico con un fármaco antiherpético intravenoso u oral (p. ej., aciclovir), que no sea el uso tópico intermitente
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo])
• Recibió vacuna viva o vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la inscripción. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• El sujeto femenino está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada o el sujeto masculino planea engendrar un hijo dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección, durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de talimogén laherparepvec o 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab, lo que ocurra más tarde
• Sujetos masculinos y femeninos en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos aceptables de anticoncepción eficaz durante el tratamiento del estudio y hasta 3 meses después de la última dosis de talimogen laherparepvec y 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab. (Nota: Las mujeres que no están en edad fértil se definen como: Cualquier mujer posmenopáusica [edad > 55 años con cese de la menstruación durante 12 meses o más o menos de 55 años, pero sin menstruación espontánea durante al menos 2 años o menos de 55 años y menstruaciones espontáneas en el último año, pero actualmente amenorreica (por ejemplo, espontánea o secundaria a histerectomía), y con niveles de gonadotropina posmenopáusica (niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo > 40 UI/L) o niveles de estradiol posmenopáusica (< 5 ng/dL) o de acuerdo con la definición de "rango posmenopáusico" para el laboratorio involucrado] o que se hayan sometido a una histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral)
• Sujetos sexualmente activos y sus parejas que no estén dispuestos a usar condones de látex masculinos o femeninos o condones de poliuretano para pacientes con alergias al látex para evitar una posible transmisión viral durante el contacto sexual durante el tratamiento y dentro de los 30 días posteriores al tratamiento con talimogene laherparepvec
• Sujeto que no está dispuesto a minimizar la exposición con su sangre u otros fluidos corporales a personas que tienen un mayor riesgo de complicaciones inducidas por el VHS-1, como personas inmunodeprimidas, personas que se sabe que tienen infección por VIH, mujeres embarazadas o niños menores de 1 año. 1 año, durante el tratamiento con talimogene laherparepvec y hasta 30 días después de la última dosis de talimogene laherparepvec
• Antecedentes conocidos de sensibilidad al talimogén laherparepvec o a cualquiera de sus componentes que se administren durante la dosificación (p. sorbitol, mioinositol)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
• Terapia previa con talimogene laherparepvec, vacuna contra tumores
• Quimioterapia previa, radioterapia, terapia biológica contra el cáncer, terapia de molécula pequeña dirigida o cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores al Día 1 del estudio o que no se haya recuperado (es decir, a CTCAE ≤ grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a la terapia administrada previamente. Nota: Los sujetos con neuropatía y alopecia de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio con otro dispositivo en investigación o fármaco del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• La presencia de cualquier otra neoplasia maligna activa concurrente.