Studie Talimogene Laherparepvec (T-VEC) v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s metastatickým a/nebo lokálně pokročilým sarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Věk muže nebo ženy ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Buďte ochotni dodržovat léčebný protokol
• Subjekty musí mít histologicky potvrzený metastatický a/nebo lokálně pokročilý inoperabilní sarkom (metastatická/lokálně pokročilá kohorta)
• Pro histologicky specifické další metastatické kohorty musí mít pacienti nediferencovaný pleomorfní sarkom/myxofibrosarkom, epiteloidní sarkom nebo kožní angiosarkom.
• Subjekty musí mít alespoň 1 injekční kožní, subkutánní (povrchovou nebo hlubokou) měkkou tkáň nebo uzlovou lézi o nejdelším průměru ≥ 10 mm. Je třeba poznamenat, že kostní léze nejsou vhodné pro injekci, pokud neexistuje složka měkké tkáně, která je vhodná pro injekci. Injekční léze nesmí být vybrány z dříve ozářeného pole, pokud před zařazením do studie nebyla radiograficky a/nebo patologicky zdokumentována progrese nádoru v této lézi
• Subjekty s lokálně pokročilým/metastatickým sarkomem musí mít alespoň jednu předchozí linii systémové terapie (např. chemoterapie, imunoterapie, cílená nebo biologická léčba). Výjimka z tohoto kritéria bude učiněna pro pacienty s histologickými podtypy sarkomu, pro které není známa standardní systémová terapie (např. epiteloidní sarkom). Pacienti bez předchozí léčby mohou být zařazeni, pokud odmítli standardní systémovou léčbu. Předchozí adjuvantní terapie se nebude počítat, pokud byla dokončena před více než 6 měsíci
• Přiměřený stav výkonu: ECOG 0 nebo 1/KPS 100-70 %
• Přiměřená funkce orgánů stanovená do 3 týdnů od zahájení léčby, definovaná takto:
• I. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
• II. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• III. Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3 (75 x 109/L)
• IV. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u subjektu s hladinou celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
• V. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN NEBO ≤ 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• VI. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN NEBO ≤ 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• VII. Alkalická fosfatáza < 5 x ULN
• VIII. Albumin ≥2,5 mg/dl

• IX. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo naměřená nebo vypočítaná* clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (Poznámka: Clearance kreatininu nemusí být stanovena, pokud je výchozí hodnota sérového kreatininu v normálních mezích. GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) X. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií XI. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT a PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

  *a Clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu

• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a do 72 hodin před první dávkou studovaného léku

Kritéria vyloučení:

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo symptomatického městnavého srdečního selhání během 6 měsíců
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu

• Důkazy o klinicky významné imunosupresi, jako jsou následující:

  • Stav primární imunodeficience, jako je těžká kombinovaná imunodeficience
  • Souběžná oportunní infekce
  • Podávání systémové imunosupresivní léčby (> 2 týdny) včetně perorálních dávek steroidů > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 7 dnů před zařazením. V případě neimunitně zprostředkovaných indikací k použití však může být podle uvážení hlavního zkoušejícího povoleno chronické/aktivní užívání nízkých dávek steroidů.
• Známá anamnéza onemocnění virem lidské imunodeficience (HIV).
• Anamnéza nebo známky symptomatického autoimunitního onemocnění (např. pneumonitida, glomerulonefritida, vaskulitida nebo jiné) nebo anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (tj. užívání kortikosteroidů, imunosupresivních léků nebo biologických látek používaných k léčbě autoimunitních onemocnění) v posledních 2 letech před zápisem. Substituční terapie (např. tyroxin pro hypotyreózu, inzulín pro diabetes nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění.
• Aktivní herpetické kožní léze nebo předchozí komplikace herpetické infekce
• Vyžaduje intermitentní nebo chronickou léčbu intravenózním nebo perorálním antiherpetickým lékem (např. acyklovir), jinou než intermitentní lokální použití
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní])
• Obdrželi živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu do 30 dnů před zápisem. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Žena je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět nebo muž plánuje zplodit dítě během plánované doby trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou, během studijní léčby a do 3 měsíců po ukončení studie. poslední dávka talimogenu laherparepvec nebo 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu, podle toho, co nastane později
• Muži a ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat přijatelnou metodu(y) účinné antikoncepce během studijní léčby a 3 měsíce po poslední dávce talimogenu laherparepvecu a 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu. (Poznámka: Ženy, které nejsou v plodném věku, jsou definovány jako: Jakákoli žena, která je po menopauze [věk > 55 let se zastavením menstruace na 12 nebo více měsíců nebo méně než 55 let, ale ne spontánní menstruaci po dobu alespoň 2 let nebo méně než 55 let a spontánní menstruace během posledního 1 roku, ale v současnosti amenoreická (např. spontánní nebo sekundární po hysterektomii) a s postmenopauzálními hladinami gonadotropinů (hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu > 40 IU/l) nebo postmenopauzálními hladinami estradiolu (< 5 ng/dl) nebo podle definice „postmenopauzálního rozsahu“ pro zúčastněnou laboratoř] nebo kteří podstoupili hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii)
• Sexuálně aktivní subjekty a jejich partneři, kteří nejsou ochotni používat mužské nebo ženské latexové kondomy nebo polyuretanové kondomy pro pacienty s alergií na latex, aby se vyhnuli potenciálnímu přenosu viru během sexuálního kontaktu během léčby a do 30 dnů po léčbě talimogenem laherparepvecem
• Subjekt, který není ochoten minimalizovat expozici svou krví nebo jinými tělesnými tekutinami jedincům, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku komplikací vyvolaných HSV-1, jako jsou imunosuprimovaní jedinci, jedinci, o nichž je známo, že mají infekci HIV, těhotné ženy nebo děti do věku 1 rok, během léčby talimogenem laherparepvem a do 30 dnů po poslední dávce talimogenu laherparepvecu
• Známá předchozí anamnéza citlivosti na talimogen laherparepvec nebo kteroukoli z jeho složek, které mají být podávány během dávkování (např. sorbitol, myo-inositol)
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
• Předchozí léčba talimogenem laherparepvecem, vakcína proti nádorům
• Předchozí chemoterapie, radioterapie, biologická terapie rakoviny, cílená terapie s malými molekulami nebo velký chirurgický zákrok během 21 dnů před 1. dnem studie nebo u těch, kteří se nezotabili (tj. na CTCAE ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod v důsledku dříve podávané terapie. Poznámka: Subjekty s neuropatií a alopecií ≤ stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii. Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• se v současné době účastní a podstupuje studijní terapii s jiným hodnoceným zařízením nebo studovaným lékem nebo se účastnil studie s hodnocenou látkou a absolvoval studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 3 týdnů od první dávky léčby
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Přítomnost jakékoli jiné souběžné aktivní malignity