Badanie Talimogenu Laherparepvec (T-VEC) w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z mięsakiem z przerzutami i/lub miejscowo zaawansowanym mięsakiem

Kryteria przyjęcia:

• Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Gotowość do przestrzegania protokołu leczenia
• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie mięsaka z przerzutami i/lub miejscowo zaawansowanego nieoperacyjnego mięsaka (kohorta z przerzutami/miejscowo zaawansowana)
• W przypadku histologicznych dodatkowych kohort z przerzutami pacjenci muszą mieć niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego/mięsaka śluzowatego, mięsaka nabłonkowatego lub naczyniakomięsaka skóry.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 nadającą się do wstrzyknięcia zmianę skórną, podskórną (powierzchniową lub głęboką) w tkance miękkiej lub węzłowej o długości ≥ 10 mm i najdłuższej średnicy. Warto zauważyć, że zmiany kostne nie kwalifikują się do wstrzyknięcia, chyba że istnieje składnik tkanki miękkiej, który można wstrzyknąć. Zmiany nadające się do iniekcji nie mogą być wybierane z wcześniej napromienianego pola, chyba że przed włączeniem do badania radiograficznie i/lub patologicznie udokumentowano progresję nowotworu w tej zmianie
• Osoby z mięsakiem miejscowo zaawansowanym/z przerzutami muszą mieć wcześniej co najmniej jedną linię leczenia systemowego (np. chemioterapia, immunoterapia, terapia celowana lub biologiczna). Wyjątek od tego kryterium będzie dotyczył pacjentów z podtypami histologicznymi mięsaka, dla których nie jest znana standardowa terapia ogólnoustrojowa (np. mięsak nabłonkowaty). Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni, mogą zostać włączeni do badania, jeśli odmówili standardowego leczenia ogólnoustrojowego. Wcześniejsza terapia adiuwantowa nie będzie się liczyć, jeśli została zakończona ponad 6 miesięcy wcześniej
• Odpowiedni stan sprawności: ECOG 0 lub 1/KPS 100-70%
• Odpowiednia czynność narządów stwierdzona w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia, zdefiniowana w następujący sposób:
• I. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
• II. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• III. Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3 (75 x 109/l)
• IV. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjenta ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
• V. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• VI. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN LUB ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• VII. Fosfataza alkaliczna < 5 x GGN
• VIII. Albumina ≥2,5 mg/dl

• IX. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x ULN lub zmierzony lub obliczony klirens kreatyninya* ≥ 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (Uwaga: klirensu kreatyniny nie trzeba oznaczać, jeśli wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy mieści się w granicach normy. GFR można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl) X. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów XI. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT i PTT mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

  *aKlirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji

• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas wizyty przesiewowej i w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym czynne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego lub objawowa zastoinowa niewydolność serca w ciągu 6 miesięcy
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej

• Dowody klinicznie znaczącej immunosupresji, takie jak:

  • Pierwotny stan niedoboru odporności, taki jak ciężki złożony niedobór odporności
  • Jednoczesna infekcja oportunistyczna
  • Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (> 2 tygodnie), w tym doustnych dawek steroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki w ciągu 7 dni przed włączeniem. Jednak w przypadku wskazań do stosowania o podłożu innym niż immunologiczny, przewlekłe/aktywne stosowanie małych dawek steroidów może być dozwolone według uznania głównego badacza
• Znana historia choroby ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).
• Historia lub objawy objawowej choroby autoimmunologicznej (np. zapalenie płuc, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie naczyń lub inne) lub historia aktywnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. stosowanie kortykosteroidów, leków immunosupresyjnych lub środków biologicznych stosowanych w leczeniu chorób autoimmunologicznych) w ciągu ostatnich 2 lat przed rejestracją. Terapia zastępcza (np. tyroksyna w niedoczynności tarczycy, insulina w cukrzycy lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego chorób autoimmunologicznych
• Aktywne opryszczkowe zmiany skórne lub wcześniejsze powikłania zakażenia opryszczkowego
• Wymagają przerywanego lub przewlekłego leczenia dożylnym lub doustnym lekiem przeciwopryszczkowym (np. acyklowirem), innym niż okresowe stosowanie miejscowe
• Stwierdzono czynne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reaktywne) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo])
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed rejestracją. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę lub mężczyzna planuje spłodzić dziecko w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej, w trakcie leczenia w ramach badania i przez 3 miesiące po ostatnia dawka talimogenu laherparepwek lub 4 miesiące po ostatniej dawce pembrolizumabu, w zależności od tego, co nastąpi później
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować akceptowalnych metod skutecznej antykoncepcji podczas leczenia w ramach badania oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki talimogenu laherparepwek i 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu. (Uwaga: Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, definiuje się jako: Każda kobieta po menopauzie [wiek > 55 lat z ustaniem miesiączkowania na 12 lub więcej miesięcy lub mniej niż 55 lat, ale nie miesiączkująca spontanicznie przez co najmniej 2 lata lub krócej niż 55 lat i spontaniczne miesiączki w ciągu ostatniego 1 roku, ale obecnie brak miesiączki (np. samoistnie lub wtórnie do histerektomii) oraz ze stężeniem gonadotropin po menopauzie (stężenia hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego > 40 j.m./l) lub stężenia estradiolu po menopauzie (< 5 ng/dl) lub zgodnie z definicją „zakresu pomenopauzalnego” dla danego laboratorium] lub które przeszły histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników)
• Osoby aktywne seksualnie i ich partnerzy, którzy nie chcą używać męskich lub damskich prezerwatyw lateksowych lub prezerwatyw poliuretanowych u pacjentów z alergią na lateks, aby uniknąć potencjalnego przeniesienia wirusa podczas kontaktów seksualnych podczas leczenia i w ciągu 30 dni po leczeniu talimogenem laherparepvec
• Pacjent, który nie chce zminimalizować narażenia swoją krwią lub innymi płynami ustrojowymi na osoby, które są bardziej narażone na powikłania wywołane przez HSV-1, takie jak osoby z obniżoną odpornością, osoby, o których wiadomo, że są zakażone wirusem HIV, kobiety w ciąży lub dzieci w wieku poniżej 1 rok, podczas leczenia talimogenem laherparepwek i przez 30 dni po ostatniej dawce talimogenu laherparepwek
• Znana wcześniejsza nadwrażliwość na talimogen laherparepwek lub którykolwiek z jego składników podawanych podczas dawkowania (np. sorbitol, mio-inozytol)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc
• Wcześniejsza terapia talimogenem laherparepwek, szczepionką przeciwnowotworową
• Uprzednia chemioterapia, radioterapia, biologiczna terapia przeciwnowotworowa, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub poważna operacja w ciągu 21 dni przed dniem 1 badania lub osoba, która nie wyzdrowiała (tj. Uwaga: Pacjenci z neuropatią ≤ stopnia 2 i łysieniem stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię z innym badanym urządzeniem lub badanym lekiem lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki leczenia
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Obecność jakiegokolwiek innego współistniejącego aktywnego nowotworu złośliwego