Исследование талимогена лагерпарепвека (T-VEC) в комбинации с пембролизумабом у пациентов с метастатической и/или местно-распространенной саркомой

Критерии включения:

• Возраст мужчины или женщины ≥ 18 лет на момент информированного согласия
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Быть готовым соблюдать протокол лечения
• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденную метастатическую и/или местнораспространенную неоперабельную саркому (метастатическая/местнораспространенная когорта)
• Для гистологически специфичных дополнительных метастатических когорт пациенты должны иметь недифференцированную плеоморфную саркому/миксофибросаркому, эпителиоидную саркому или кожную ангиосаркому.
• Субъекты должны иметь по крайней мере 1 инъекционное кожное, подкожное (поверхностное или глубокое) поражение мягких тканей или узловое поражение ≥ 10 мм в наибольшем диаметре. Следует отметить, что поражения костей не подходят для инъекции, если нет компонента мягких тканей, поддающегося инъекции. Поражения для инъекций не следует выбирать из области, ранее облученной, за исключением случаев, когда рентгенографически и/или патологоанатомически подтверждено прогрессирование опухоли в этом поражении до включения в исследование.
• Субъекты с местнораспространенной/метастатической саркомой должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию системной терапии (например, химиотерапия, иммунотерапия, таргетная или биологическая терапия). Исключение из этого критерия будет сделано для пациентов с гистологическими подтипами саркомы, для которых не существует известной стандартной системной терапии (например, эпителиоидная саркома). Пациенты, ранее не получавшие лечения, могут быть включены в исследование, если они отказались от стандартного системного лечения. Предыдущая адъювантная терапия не будет учитываться, если она была завершена более 6 месяцев назад.
• Адекватное состояние производительности: ECOG 0 или 1/KPS 100-70%
• Адекватная функция органов определяется в течение 3 недель после начала лечения и определяется следующим образом:
• I. Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл
• II. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм^3 (1,0 x 10^9/л)
• III. Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3 (75 x 109/л)
• IV. Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъекта с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
• V. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН ИЛИ ≤ 5 х ВГН для субъектов с метастазами в печень
• VI. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН ИЛИ ≤ 5 х ВГН для пациентов с метастазами в печень
• VII. Щелочная фосфатаза < 5 x ULN
• VIII. Альбумин ≥2,5 мг/дл

• IX. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или измеренный или рассчитанный* клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (Примечание: клиренс креатинина не нужно определять, если исходный уровень креатинина сыворотки находится в пределах нормы. СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCl) X. Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤1,5 ​​X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов XI. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ и АЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов

  * Клиренс креатинина должен рассчитываться в соответствии с установленным стандартом.

• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность во время скринингового визита и в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая активную инфекцию, требующую системной терапии, или симптоматическую застойную сердечную недостаточность в течение 6 месяцев.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.

• Доказательства клинически значимой иммуносупрессии, такие как:

  • Первичное иммунодефицитное состояние, такое как тяжелый комбинированный иммунодефицит
  • Сопутствующая оппортунистическая инфекция
  • Получение системной иммуносупрессивной терапии (> 2 недель), включая пероральные дозы стероидов > 10 мг/день преднизолона или его эквивалента в течение 7 дней до включения в исследование. Тем не менее, при наличии неиммуноопосредованных показаний к применению хроническое/активное использование низких доз стероидов может быть разрешено по усмотрению главного исследователя.
• Известный анамнез заболевания вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• История или признаки симптоматического аутоиммунного заболевания (например, пневмонит, гломерулонефрит, васкулит или другое) или история активного аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения (например, использование кортикостероидов, иммунодепрессантов или биологических агентов, используемых для лечения аутоиммунных заболеваний) в течение последних 2 лет до регистрации. Заместительная терапия (например, тироксин при гипотиреозе, инсулин при диабете или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения аутоиммунных заболеваний.
• Активные герпетические поражения кожи или предшествующие осложнения герпетической инфекции
• Требуется прерывистое или постоянное лечение внутривенным или пероральным противогерпетическим препаратом (например, ацикловиром), кроме прерывистого местного применения
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК ВГС [качественный])
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до регистрации. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Субъект женского пола беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть, или субъект мужского пола планирует стать отцом ребенка в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита перед скринингом или скринингом, во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после окончания исследования. последняя доза талимогена лагерпарепвека или через 4 месяца после последней дозы пембролизумаба, в зависимости от того, что наступит позднее
• Субъекты мужского и женского пола детородного возраста, которые не желают использовать приемлемый(е) метод(ы) эффективной контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы талимогена лагерпарепвека и 4 месяцев после последней дозы пембролизумаба. (Примечание: женщины, не способные к деторождению, определяются как: любая женщина в постменопаузе [возраст > 55 лет с прекращением менструаций в течение 12 или более месяцев или менее 55 лет, но без спонтанных менструаций в течение как минимум 2 лет или менее 55 лет и спонтанные менструации в течение последнего года, но в настоящее время аменорея (например, спонтанная или вторичная по отношению к гистерэктомии), а также с постменопаузальным уровнем гонадотропина (уровень лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов > 40 МЕ/л) или постменопаузальным уровнем эстрадиола (< 5 нг/дл) или в соответствии с определением «постменопаузального диапазона» для участвующей лаборатории] или у которых была гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия)
• Сексуально активные субъекты и их партнеры, не желающие использовать мужские или женские латексные презервативы или полиуретановые презервативы для пациентов с аллергией на латекс, чтобы избежать потенциальной передачи вируса во время полового контакта во время лечения и в течение 30 дней после лечения талимогеном лагерпарепвек.
• Субъект, который не желает свести к минимуму воздействие своей крови или других биологических жидкостей на лиц с повышенным риском развития осложнений, вызванных ВПГ-1, таких как лица с ослабленным иммунитетом, лица с ВИЧ-инфекцией, беременные женщины или дети в возрасте до 1 год во время лечения талимогеном лагерпарепвеком и через 30 дней после последней дозы талимогена лагерпарепвека
• Известная в анамнезе чувствительность к талимогену лагерпарепвеку или любому из его компонентов, которые следует вводить во время дозирования (например, сорбит, мио-инозитол)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких
• Предшествующая терапия талимогеном лагерпарепвеком, противоопухолевой вакциной
• Предшествовавшая химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия рака, таргетная низкомолекулярная терапия или серьезное хирургическое вмешательство в течение 21 дня до дня исследования 1 или те, кто не выздоровел (т. Примечание. Субъекты с нейропатией и алопецией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании. Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию с другим исследуемым устройством или исследуемым препаратом или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 3 недель после первой дозы лечения
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Наличие любого другого одновременно активного злокачественного новообразования