En undersøgelse af Talimogene Laherparepvec (T-VEC) i kombination med Pembrolizumab hos patienter med metastatisk og/eller lokalt avanceret sarkom

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Vær villig til at overholde behandlingsprotokol
• Forsøgspersoner skal have et histologisk bekræftet metastatisk og/eller lokalt fremskredent inoperabelt sarkom (metastatisk/lokalt fremskreden kohorte)
• For histologispecifikke yderligere metastatiske kohorter skal patienter have udifferentieret pleomorft sarkom/myxofibrosarkom, epithelioid sarkom eller kutan angiosarkom.
• Forsøgspersonerne skal have mindst 1 injicerbar kutan, subkutan (overfladisk eller dyb) blødt væv eller nodal læsion ≥ 10 mm i længste diameter. Det skal bemærkes, at knoglelæsioner ikke er egnede til injektion, medmindre der er en bløddelskomponent, der er modtagelig for injektion. Injicerbare læsioner må ikke vælges fra et tidligere bestrålet felt, medmindre der har været radiografisk og/eller patologisk dokumenteret tumorprogression i den pågældende læsion før indskrivning
• Personer med lokalt fremskreden/metastatisk sarkom skal have mindst én tidligere systemisk behandlingslinje (f. kemoterapi, immunterapi, målrettet eller biologisk behandling). En undtagelse fra dette kriterium vil blive gjort for patienter med sarkom histologiske subtyper, for hvilke der ikke er kendt standard systemisk terapi (f.eks. epithelioid sarkom). Behandlingsnaive patienter kan blive indskrevet, hvis de har afvist standard systemisk behandling. Forudgående adjuverende behandling tæller ikke, forudsat at den er afsluttet mere end 6 måneder tidligere
• Tilstrækkelig ydeevnestatus: ECOG 0 eller 1/KPS 100-70 %
• Tilstrækkelig organfunktion bestemt inden for 3 uger efter behandlingsstart, defineret som følger:
• I. Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dl
• II. Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• III. Blodpladeantal ≥ 75.000/mm3 (75 x 109/L)
• IV. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for et forsøgsperson med totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN
• V. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• VI. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• VII. Alkalisk fosfatase < 5 x ULN
• VIII. Albumin ≥2,5 mg/dL

• IX. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller en målt eller beregnet* kreatininclearance ≥ 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (Bemærk: Kreatininclearance behøver ikke bestemmes, hvis baseline serumkreatinin er inden for normale grænser. GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) X. International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia XI. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT og PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

  *aKreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard

• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditetstest ved screeningsbesøg og inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesmedicin

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder aktiv infektion, der kræver systemisk terapi eller symptomatisk kongestiv hjertesvigt inden for 6 måneder
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet

• Bevis for klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende:

  • Primær immundefekt tilstand såsom svær kombineret immundefekt sygdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Modtager systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uger) inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 7 dage før optagelse. Men i forbindelse med ikke-immunmedierede indikationer for brug, kan kronisk/aktiv lavdosis steroidbrug tillades efter hovedforskerens skøn
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) sygdom
• Anamnese eller tegn på symptomatisk autoimmun sygdom (f.eks. pneumonitis, glomerulonefritis, vaskulitis eller andet) eller historie med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (dvs. brug af kortikosteroider, immunsuppressive lægemidler eller biologiske midler anvendt til behandling af autoimmune sygdomme) i de seneste 2 år før indskrivning. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin mod hypothyroidisme, insulin mod diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling af autoimmun sygdom
• Aktive herpetiske hudlæsioner eller tidligere komplikationer af herpetisk infektion
• Kræv intermitterende eller kronisk behandling med et intravenøst ​​eller oralt antiherpetisk lægemiddel (f.eks. acyclovir), bortset fra intermitterende topisk brug
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist)
• Modtog levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før tilmelding. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Den kvindelige forsøgsperson er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid, eller en mandlig forsøgsperson planlægger at blive far til et barn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget, under undersøgelsesbehandlingen og indtil 3 måneder efter forsøgets varighed. sidste dosis af talimogene laherparepvec eller 4 måneder efter den sidste dosis af pembrolizumab, alt efter hvad der er senere
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende acceptable metoder til effektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen og gennem 3 måneder efter den sidste dosis af talimogene laherparepvec og 4 måneder efter den sidste dosis af pembrolizumab. (Bemærk: Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, defineres som: Enhver kvinde, der er postmenopausal [alder > 55 år med ophør af menstruation i 12 eller flere måneder eller mindre end 55 år, men ikke spontan menstruation i mindst 2 år eller mindre end 55 år og spontan menstruation inden for det seneste 1 år, men i øjeblikket amenorrhoeisk (f.eks. spontan eller sekundær til hysterektomi) og med postmenopausale gonadotropinniveauer (luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer > 40 IE/L) eller postmenopausale østradiolniveauer (< 5 ng/dL) eller i henhold til definitionen af ​​"postmenopausalt område" for det involverede laboratorium] eller som har fået foretaget en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi)
• Seksuelt aktive forsøgspersoner og deres partnere er uvillige til at bruge latexkondomer til mænd eller kvinder eller polyurethankondomer til patienter med latexallergi for at undgå potentiel virusoverførsel under seksuel kontakt under behandling og inden for 30 dage efter behandling med talimogene laherparepvec
• Forsøgsperson, som ikke er villig til at minimere eksponering med sit blod eller andre kropsvæsker til personer, der har højere risiko for HSV-1-inducerede komplikationer, såsom immunsupprimerede personer, personer, der vides at have HIV-infektion, gravide kvinder eller børn under alderen 1 år, under behandling med talimogene laherparepvec og gennem 30 dage efter den sidste dosis af talimogene laherparepvec
• Kendt tidligere følsomhed over for talimogene laherparepvec eller nogen af ​​dets komponenter, der skal administreres under dosering (f. sorbitol, myo-inositol)
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom
• Forudgående behandling med talimogene laherparepvec, tumorvaccine
• Forudgående kemoterapi, strålebehandling, biologisk cancerterapi, målrettet behandling med små molekyler eller større kirurgi inden for 21 dage før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. til CTCAE ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af tidligere administreret terapi. Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati og alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi med et andet forsøgsudstyr eller undersøgelseslægemiddel eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 3 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Tilstedeværelsen af ​​enhver anden samtidig aktiv malignitet