En studie av Talimogene Laherparepvec (T-VEC) i kombination med Pembrolizumab hos patienter med metastaserande och/eller lokalt avancerad sarkom

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången
• Var villig att följa behandlingsprotokollet
• Försökspersonerna måste ha ett histologiskt bekräftat metastaserande och/eller lokalt avancerat inoperabelt sarkom (metastaserande/lokalt avancerad kohort)
• För histologispecifika ytterligare metastatiska kohorter måste patienter ha odifferentierat pleomorft sarkom/myxofibrosarkom, epiteloid sarkom eller kutant angiosarkom.
• Försökspersonerna måste ha minst 1 injicerbar kutan, subkutan (ytlig eller djup) mjukvävnad eller nodal lesion ≥ 10 mm i längsta diameter. Notera att benskador inte är kvalificerade för injektion om det inte finns en mjukdelskomponent som är mottaglig för injektion. Injicerbara lesioner får inte väljas från ett tidigare bestrålat fält såvida det inte har förekommit radiografiskt och/eller patologiskt dokumenterad tumörprogression i den lesionen innan inskrivningen
• Patienter med lokalt avancerat/metastaserande sarkom måste ha minst en tidigare linje av systemisk terapi (t. kemoterapi, immunterapi, målinriktad eller biologisk behandling). Ett undantag från detta kriterium kommer att göras för patienter med histologiska subtyper av sarkom för vilka det inte finns någon känd standardsystemisk terapi (t.ex. epiteloid sarkom). Behandlingsnaiva patienter kan inkluderas om de har vägrat standard systemisk behandling. Tidigare adjuvant behandling räknas inte förutsatt att den avslutats mer än 6 månader tidigare
• Tillräcklig prestandastatus: ECOG 0 eller 1/KPS 100-70 %
• Adekvat organfunktion bestäms inom 3 veckor efter behandlingsstart, definierad enligt följande:
• I. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
• II. Absolut antal neutrofiler ≥ 1 000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• III. Trombocytantal ≥ 75 000/mm3 (75 x 109/L)
• IV. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för en patient med total bilirubinnivå > 1,5 x ULN
• V. Aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN för patienter med levermetastaser
• VI. Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN för försökspersoner med levermetastaser
• VII. Alkaliskt fosfatas < 5 x ULN
• VIII. Albumin ≥2,5 mg/dL

• IX. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller ett uppmätt eller beräknat* kreatininclearance ≥ 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (Obs: Kreatininclearance behöver inte bestämmas om baslinjen serumkreatinin ligger inom normala gränser. GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) X. International Normalized Ratio (INR) eller Protrombintid (PT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia XI. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantia så länge som PT och PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

  *aKreatininclearance ska beräknas enligt institutionell standard

• Kvinnlig försöksperson i fertil ålder bör ha ett negativt serumgraviditetstest vid screeningbesöket och inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet

Exklusions kriterier:

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive aktiv infektion som kräver systemisk terapi eller symtomatisk hjärtsvikt inom 6 månader
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet

• Bevis på kliniskt signifikant immunsuppression såsom följande:

  • Primärt immunbristtillstånd såsom svår kombinerad immunbristsjukdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Får systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 veckor) inklusive orala steroiddoser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande inom 7 dagar före inskrivning. Men i samband med icke-immunförmedlade indikationer för användning, kan kronisk/aktiv lågdos steroidanvändning tillåtas efter huvudprövares gottfinnande
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) sjukdom
• Historik eller tecken på symptomatisk autoimmun sjukdom (t.ex. pneumonit, glomerulonefrit, vaskulit eller annat), eller historia av aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling (dvs användning av kortikosteroider, immunsuppressiva läkemedel eller biologiska medel som används för behandling av autoimmuna sjukdomar) under de senaste 2 åren före inskrivningen. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin för hypotyreos, insulin för diabetes eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling för autoimmun sjukdom
• Aktiva herpetiska hudskador eller tidigare komplikationer av herpetisk infektion
• Kräv intermittent eller kronisk behandling med ett intravenöst eller oralt antiherpetikum (t.ex. acyklovir), annat än intermittent topikal användning
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras)
• Fick levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före inskrivning. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Den kvinnliga försökspersonen är gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid eller manlig försöksperson planerar att skaffa ett barn inom den beräknade varaktigheten av prövningen, med början med förundersökningen eller screeningbesöket, under studiebehandlingen och fram till 3 månader efter försöket. sista dosen av talimogene laherparepvec eller 4 månader efter den sista dosen av pembrolizumab, beroende på vilket som är senare
• Manliga och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder som är ovilliga att använda acceptabla metoder för effektiva preventivmedel under studiebehandlingen och upp till 3 månader efter den sista dosen av talimogene laherparepvec och 4 månader efter den sista dosen av pembrolizumab. (Obs: Kvinnor som inte är fertila definieras som: Varje kvinna som är postmenopausal [ålder > 55 år med upphörande menstruationer i 12 eller fler månader eller mindre än 55 år men inte spontana menstruationer i minst 2 år eller mindre än 55 år och spontan menstruation under det senaste året, men för närvarande amenorroisk (t.ex. spontan eller sekundär till hysterektomi), och med postmenopausala gonadotropinnivåer (luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonnivåer > 40 IE/L) eller postmenopausala östradiolnivåer (< 5 ng/dL) eller enligt definitionen av "postmenopausalt intervall" för det berörda laboratoriet] eller som har genomgått en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi)
• Sexuellt aktiva försökspersoner och deras partner som inte vill använda latexkondomer för män eller kvinnor eller polyuretankondomer för patienter med latexallergier för att undvika potentiell virusöverföring under sexuell kontakt under behandling och inom 30 dagar efter behandling med talimogene laherparepvec
• Försöksperson som är ovillig att minimera exponering med sitt blod eller andra kroppsvätskor för individer som löper högre risk för HSV-1-inducerade komplikationer såsom immunsupprimerade individer, individer som är kända för att ha HIV-infektion, gravida kvinnor eller barn under åldern 1 år, under talimogene laherparepvec-behandling och till och med 30 dagar efter den sista dosen av talimogene laherparepvec
• Känd tidigare historia av känslighet för talimogene laherparepvec eller någon av dess komponenter som ska administreras under dosering (t. sorbitol, myo-inositol)
• Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom
• Tidigare behandling med talimogene laherparepvec, tumörvaccin
• Tidigare kemoterapi, strålbehandling, biologisk cancerterapi, riktad småmolekylär terapi eller större operation inom 21 dagar före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. till CTCAE ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av tidigare administrerad terapi. Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati och alopeci är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien. Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Deltar för närvarande och får studieterapi med annan prövningsapparat eller studieläkemedel eller har deltagit i en undersökning av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 3 veckor efter den första behandlingen
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Förekomsten av någon annan samtidig aktiv malignitet