Talimogene Laherparepvec (T-VEC) vizsgálata pembrolizumabbal kombinálva áttétes és/vagy lokálisan előrehaladott szarkómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Férfi vagy nő életkora ≥ 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában
• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz
• Legyen hajlandó betartani a kezelési protokollt
• Az alanyoknak szövettanilag igazolt metasztatikus és/vagy lokálisan előrehaladott inoperábilis szarkómával kell rendelkezniük (metasztatikus/lokálisan előrehaladott kohorsz)
• A szövettani specifikus további metasztatikus kohorszokhoz a betegeknek differenciálatlan pleomorf szarkómával/myxofibrosarcomával, epithelioid szarkómával vagy bőr angiosarcomával kell rendelkezniük.
• Az alanyoknak legalább 1 befecskendezhető bőr-, szubkután (felületi vagy mély) lágyrész- vagy csomóponti lézióval kell rendelkezniük, amelyek átmérője ≥ 10 mm. Megjegyzendő, hogy a csontsérülések nem alkalmasak injekciózásra, hacsak nincs olyan lágyrész-komponens, amely alkalmas injekciózásra. Az injektálható elváltozásokat nem szabad korábban besugárzott területről kiválasztani, kivéve, ha az érintett lézióban a felvételt megelőzően radiográfiailag és/vagy patológiásan dokumentált tumor progresszió volt.
• A lokálisan előrehaladott/áttétes szarkómában szenvedő betegeknek legalább egy korábbi szisztémás terápiában kell részesülniük (pl. kemoterápia, immunterápia, célzott vagy biológiai terápia). Ez alól a kritérium alól kivételt képeznek a szarkóma szövettani altípusaiban szenvedő betegek, amelyekre nem ismert standard szisztémás terápia (pl. epithelioid szarkóma). A kezelésben még nem részesült betegek bevonhatók, ha elutasították a szokásos szisztémás kezelést. A korábbi adjuváns kezelés nem számít bele, ha azt több mint 6 hónappal korábban fejezték be
• Megfelelő teljesítményállapot: ECOG 0 vagy 1/KPS 100-70%
• A kezelés megkezdését követő 3 héten belül meghatározzák a megfelelő szervfunkciót, az alábbiak szerint:
• I. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
• II. Abszolút neutrofilszám ≥ 1000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• III. Thrombocytaszám ≥ 75 000/mm3 (75 x 109/L)
• IV. Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN olyan alanyoknál, akiknél az összbilirubin szint > 1,5 x ULN
• V. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN VAGY ≤ 5 x ULN májmetasztázisos alanyoknál
• VI. Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 x ULN VAGY ≤ 5 x ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél
• VII. Alkáli foszfatáz < 5 x ULN
• VIII. Albumin ≥2,5 mg/dl

• IX. A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy a mért vagy számított* kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatinin szint > 1,5 x az intézményi ULN (Megjegyzés: A kreatinin clearance-t nem kell meghatározni, ha a kiindulási szérum kreatinin a normál határokon belül van. A GFR is használható kreatinin vagy CrCl) X helyett. Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. XI. Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT és a PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

  *a A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani

• A fogamzóképes korú női alanynak negatív szérum terhességi tesztet kell végeznie a szűrővizsgálaton és 72 órával a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt

Kizárási kritériumok:

• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve az aktív fertőzést, amely szisztémás terápiát igényel, vagy tüneti pangásos szívelégtelenség 6 hónapon belül
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt

• Klinikailag jelentős immunszuppresszió bizonyítékai, például:

  • Elsődleges immunhiányos állapot, például súlyos kombinált immunhiányos betegség
  • Egyidejű opportunista fertőzés
  • Szisztémás immunszuppresszív terápia (> 2 hét), beleértve a napi > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű orális szteroid dózisokat a beiratkozást megelőző 7 napon belül. Mindazonáltal a nem immunrendszer által közvetített használati javallatok esetén a krónikus/aktív kis dózisú szteroidhasználat a vizsgálatvezető döntése alapján engedélyezhető.
• Humán immunhiány vírus (HIV) betegség ismert anamnézisében
• Tüneti autoimmun betegség (pl. tüdőgyulladás, glomerulonephritis, vasculitis vagy egyéb) anamnézisében vagy bizonyítékaiban, vagy szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegségben (például kortikoszteroidok, immunszuppresszív gyógyszerek vagy autoimmun betegségek kezelésére használt biológiai szerek alkalmazása) a beiratkozást megelőző 2 évben. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin a pajzsmirigy alulműködésére, inzulin cukorbetegségre vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető az autoimmun betegségek szisztémás kezelésének.
• Aktív herpeszes bőrelváltozások vagy a herpetikus fertőzés korábbi szövődményei
• Szükséges időszakos vagy krónikus kezelés intravénás vagy orális antiherpetikus gyógyszerrel (pl. acyclovir), kivéve az időszakos helyi alkalmazást.
• Ismert aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatható)
• Élő oltóanyagot vagy élő attenuált vakcinát kapott a beiratkozás előtt 30 napon belül. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
• A női alany terhes vagy szoptat, vagy terhességet tervez, vagy férfi gyermeket tervez a vizsgálat tervezett időtartamán belül, az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal kezdődően, a vizsgálati kezelés alatt és az azt követő 3 hónapon belül. utolsó adag talimogén laherparepvec vagy 4 hónappal a pembrolizumab utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik a későbbi
• Fogamzóképes korú férfi és női alanyok, akik nem hajlandóak elfogadható hatékony fogamzásgátlási módszer(eke)t alkalmazni a vizsgálati kezelés alatt és a talimogén laherparepvec utolsó adagját követő 3 hónapon belül, valamint a pembrolizumab utolsó adagját követő 4 hónapon belül. (Megjegyzés: A nem fogamzóképes nők a következők: Minden olyan nő, aki posztmenopauzában van [életkor > 55 év, a menstruáció 12 hónapig vagy több hónapig vagy 55 évnél rövidebb ideig, de nem spontán menstruáció legalább 2 évig vagy annál kevesebb 55 év, és spontán menstruáció az elmúlt 1 évben, de jelenleg amenorrhoeás (pl. spontán vagy másodlagos méheltávolítás), és posztmenopauzális gonadotropinszinttel (luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje > 40 NE/L) vagy posztmenopauzális (< ösztradiol szint) 5 ng/dl) vagy a „postmenopauzális tartomány” definíciója szerint az érintett laboratóriumban], vagy akiknél méheltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia volt)
• Szexuálisan aktív alanyok és partnereik, akik nem hajlandók férfi vagy női latex óvszert vagy poliuretán óvszert használni latexallergiában szenvedő betegeknél, hogy elkerüljék a lehetséges vírusátvitelt a szexuális érintkezés során a kezelés alatt és a talimogén laherparepvec kezelést követő 30 napon belül
• Az alany, aki nem hajlandó minimálisra csökkenteni a vérével vagy más testnedveivel való érintkezést olyan személyek esetében, akiknél nagyobb a kockázata a HSV-1 által kiváltott szövődményeknek, például immunszupprimált egyének, HIV-fertőzött személyek, terhes nők vagy év alatti gyermekek. 1 évig a talimogén laherparepvec kezelés alatt és 30 napig az utolsó talimogén laherparepvec adag beadása után
• Korábbi ismert érzékenység a talimogén laherparepvec-re vagy bármely, az adagolás során beadandó összetevőjére (pl. szorbit, mioinozitol)
• A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
• kórtörténetében (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség szerepel, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van
• Előzetes terápia talimogén laherparepvec-el, tumorvakcinával
• Korábbi kemoterápia, sugárterápia, biológiai rákterápia, célzott kis molekulájú terápia vagy nagy műtét a vizsgálat 1. napját megelőző 21 napon belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis a CTCAE ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban alkalmazott terápia miatti nemkívánatos eseményekből. Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában és alopeciában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra. Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Jelenleg más vizsgálati eszközzel vagy vizsgálati gyógyszerrel vizsgálati terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgált anyaggal végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 3 héten belül
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Bármilyen más egyidejű aktív rosszindulatú daganat jelenléte