転移性および/または局所進行肉腫患者におけるペムブロリズマブと併用したTalimogene Laherparepvec（T-VEC）の研究

包含基準:

• -インフォームドコンセント時の年齢が18歳以上の男性または女性
• -書面によるインフォームドコンセント/トライアルへの同意を喜んで提供できる
• 治療プロトコルを進んで遵守する
• -被験者は、組織学的に確認された転移性および/または局所的に進行した手術不能な肉腫を持っている必要があります（転移性/局所的に進行したコホート）
• 組織学特異的な追加の転移性コホートの場合、患者は未分化多形肉腫/粘液線維肉腫、類上皮肉腫または皮膚血管肉腫を持っている必要があります。
• -被験者には、少なくとも1つの注射可能な皮膚、皮下（表在または深部）の軟部組織または最長直径10 mm以上の結節病変がなければなりません。 注記のうち、注射に適した軟部組織成分がない限り、骨病変は注射に適格ではありません。 注射可能な病変は、登録前にその病変における腫瘍の進行がX線撮影および/または病理学的に記録されていない限り、以前に照射されたフィールドから選択してはなりません
• 局所進行/転移性肉腫の被験者は、少なくとも 1 つの前線の全身療法を受けている必要があります (例: 化学療法、免疫療法、標的療法または生物学的療法）。 この基準の例外は、標準的な全身療法が知られていない肉腫の組織学的サブタイプ（類上皮肉腫など）の患者に対して行われます。 標準的な全身治療を拒否した場合、未治療の患者が登録されることがあります。 以前のアジュバント療法は、6 か月以上前に完了していた場合はカウントされません。
• 適切なパフォーマンスステータス: ECOG 0 または 1/KPS 100-70%
• 以下のように定義された、治療開始から3週間以内に決定された適切な臓器機能：
• I. ヘモグロビン≧8.0 g/dl
• Ⅱ．絶対好中球数 ≥ 1,000/mm^3 (1.0 x 10^9/L)
• III.血小板数 ≥ 75,000/mm3 (75 x 109/L)
• IV. -総ビリルビンレベル> 1.5 x ULNの被験者の血清ビリルビン≤1.5 x ULNまたは直接ビリルビン≤ULN
• V.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5 x ULNまたは肝臓転移のある被験者の≤5 x ULN
• Ⅵ． -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x ULNまたは肝臓転移のある被験者の≤5 x ULN
• VII.アルカリホスファターゼ < 5 x ULN
• VIII.アルブミン≧2.5mg/dL

• IX. -血清クレアチニン≤1.5 x ULN、またはクレアチニンレベル> 1.5 x施設ULNの被験者の測定または計算*クレアチニンクリアランス≥60mL /分（注：ベースラインの血清クレアチニンが正常範囲内にある場合、クレアチニンクリアランスを決定する必要はありません。 GFR は、クレアチニンまたは CrCl) X の代わりに使用することもできます。 -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5 X ULN PTまたはPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、対象が抗凝固療法を受けていない限り XI。 -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 x ULN PTおよびPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、被験者が抗凝固療法を受けていない場合

  *aクレアチニンクリアランスは、機関の基準に従って計算する必要があります

• -出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニング訪問時および治験薬の初回投与前の72時間以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません

除外基準:

• -全身療法を必要とする活動性感染症または6か月以内の症候性うっ血性心不全を含む、制御されていない併発疾患
• -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 以前に治療された脳転移のある被験者は、安定していれば参加できます（試験治療の最初の投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない転移があり、試験治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していません。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。

• -次のような臨床的に重要な免疫抑制の証拠：

  • 重症複合免疫不全症などの原発性免疫不全状態
  • 日和見感染の同時発生
  • -経口ステロイド用量を含む全身免疫抑制療法（> 2週間）を受けている 登録前7日以内のプレドニゾンまたは同等物の> 10 mg /日。 ただし、非免疫介在性の使用適応症の設定では、慢性的/活動的な低用量ステロイドの使用は、主任研究者の裁量で許可される場合があります。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）疾患の既往歴
• -症候性自己免疫疾患（例、肺炎、糸球体腎炎、血管炎など）の病歴または証拠、または全身治療を必要とする活動性自己免疫疾患の病歴（すなわち、コルチコステロイド、免疫抑制薬、または自己免疫疾患の治療に使用される生物学的薬剤の使用）入学前の過去2年間。 補充療法（例：甲状腺機能低下症に対するチロキシン、糖尿病に対するインスリン、または副腎または下垂体機能不全に対する生理学的コルチコステロイド補充療法）は、自己免疫疾患の全身治療の形態とは見なされません
• -活動的なヘルペス皮膚病変またはヘルペス感染の以前の合併症
• 断続的な局所使用以外に、静脈内または経口抗ヘルペス薬（アシクロビルなど）による断続的または慢性的な治療が必要
• -既知の活動性B型肝炎（例：HBsAg反応性）またはC型肝炎（例：HCV RNA [定性的]が検出されている）
• -登録前30日以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを接種した。 注：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
• 活動性結核（結核菌）の既往歴がある
• -女性の被験者は妊娠中または授乳中、または妊娠を計画している、または男性の被験者は、事前スクリーニングまたはスクリーニング訪問から始まり、研究治療中および治療後3か月まで、試験の予測期間内に子供をもうけることを計画していますtalimogene laherparepvec の最終投与またはペムブロリズマブの最終投与から 4 か月後のいずれか遅い方
• -妊娠の可能性のある男性および女性の被験者で、研究中およびタリモジーン・ラヘルパレプベクの最終投与後3か月間およびペムブロリズマブの最終投与後4か月間、効果的な避妊の許容可能な方法を使用したくない。 (注: 出産の可能性のない女性は次のように定義されます: 閉経後の女性 [55 歳以上で月経が 12 か月以上または 55 年未満であるが、自発的な月経が少なくとも 2 年またはそれ以下ではない女性] 55 歳で、過去 1 年以内に自然月経があったが、現在は無月経 (例えば、自然または子宮摘出術に続発) であり、閉経後のゴナドトロピン レベル (黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモン レベル > 40 IU/L) または閉経後のエストラジオール レベル (< 5 ng/dL) または関連検査室の「閉経後の範囲」の定義による] または子宮摘出術、両側卵管摘出術、または両側卵巣摘出術を受けた患者)
• -性的に活発な被験者とそのパートナーは、ラテックスアレルギーの患者に男性または女性のラテックスコンドームまたはポリウレタンコンドームを使用することを望まない 治療中およびタリモゲンラヘルパレプベクによる治療後30日以内の性的接触中の潜在的なウイルス感染を避けるため
• -免疫抑制された個人、HIV感染が知られている個人、妊娠中の女性、または年齢未満の子供など、HSV-1誘発合併症のリスクが高い個人への血液または他の体液の曝露を最小限に抑えたくない被験者1年間、タリモゲン・ラヘルパレプベク治療中およびタリモゲン・ラヘルパレプベクの最終投与後30日まで
• -タリモゲンラヘルパレプベックまたは投与中に投与されるその成分のいずれかに対する過敏症の既知の以前の病歴（例： ソルビトール、ミオイノシトール)
• -ペムブロリズマブまたはその賦形剤に対する過敏症
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴がある、または現在肺炎/間質性肺疾患を患っている
• -talimogene laherparepvec、腫瘍ワクチンによる以前の治療
• -以前の化学療法、放射線療法、生物学的癌療法、標的化された低分子療法、または研究1日目の21日前以内の大手術、または以前に投与された治療による有害事象から回復していない（すなわち、CTCAE≤グレード1またはベースライン）。 注：グレード2以下の神経障害および脱毛症の被験者は、この基準の例外であり、研究に適格な場合があります。 注: 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
• -現在、別の治験機器または治験薬を使用した治験に参加して治療を受けているか、治験薬の治験に参加して治験治療を受けているか、治療の初回投与から3週間以内に治験機器を使用している
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または物質乱用障害がある
• 他の同時進行中の悪性腫瘍の存在