Uno studio su Talimogene Laherparepvec (T-VEC) in combinazione con pembrolizumab in pazienti con sarcoma metastatico e/o localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Età maschile o femminile ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Sii disposto a rispettare il protocollo di trattamento
• I soggetti devono avere un sarcoma inoperabile metastatico e/o localmente avanzato istologicamente confermato (coorte metastatica/localmente avanzata)
• Per le coorti metastatiche aggiuntive istologiche specifiche, i pazienti devono avere sarcoma pleomorfo/mixofibrosarcoma indifferenziato, sarcoma epitelioide o angiosarcoma cutaneo.
• I soggetti devono avere almeno 1 tessuto molle iniettabile cutaneo, sottocutaneo (superficiale o profondo) o lesione linfonodale ≥ 10 mm di diametro maggiore. Da notare che le lesioni ossee non sono idonee per l'iniezione a meno che non vi sia una componente di tessuto molle suscettibile di iniezione. Le lesioni iniettabili non devono essere scelte da un campo precedentemente irradiato a meno che non vi sia stata una progressione tumorale documentata radiograficamente e/o patologicamente in quella lesione prima dell'arruolamento
• I soggetti con sarcoma localmente avanzato/metastatico devono avere almeno una precedente linea di terapia sistemica (ad es. chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata o biologica). Verrà fatta un'eccezione a questo criterio per i pazienti con sottotipi istologici di sarcoma per i quali non esiste una terapia sistemica standard nota (ad esempio, sarcoma epitelioide). I pazienti naive al trattamento possono essere arruolati se hanno rifiutato il trattamento sistemico standard. La precedente terapia adiuvante non verrà conteggiata a condizione che sia stata completata più di 6 mesi prima
• Performance status adeguato: ECOG 0 o 1/KPS 100-70%
• Adeguata funzionalità d'organo determinata entro 3 settimane dall'inizio del trattamento, definita come segue:
• I. Emoglobina ≥ 8,0 g/dl
• II. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• III. Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3 (75 x 109/L)
• IV. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per un soggetto con livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN
• V. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN OPPURE ≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
• VI. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN O ≤ 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
• VII. Fosfatasi alcalina < 5 x ULN
• VIII. Albumina ≥2,5 mg/dL

• IX. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o una clearance della creatinina misurata o calcolata* ≥ 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (Nota: la clearance della creatinina non deve essere determinata se la creatinina sierica al basale rientra nei limiti normali. GFR può anche essere utilizzato al posto della creatinina o CrCl) X. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti XI. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT e PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

  *aLa clearance della creatinina deve essere calcolata in base agli standard istituzionali

• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening ed entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Malattia intercorrente incontrollata inclusa infezione attiva che richiede una terapia sistemica o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica entro 6 mesi
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica

• Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come la seguente:

  • Stato di immunodeficienza primaria come malattia da immunodeficienza combinata grave
  • Infezione opportunistica concomitante
  • Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) comprese dosi orali di steroidi> 10 mg / die di prednisone o equivalente entro 7 giorni prima dell'arruolamento. Tuttavia, nel contesto di indicazioni per l'uso non immuno-mediate, l'uso cronico/attivo di steroidi a basso dosaggio può essere consentito a discrezione del ricercatore principale
• Storia nota della malattia da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune sintomatica (ad es. polmonite, glomerulonefrite, vasculite o altro) o anamnesi di malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (ad es. uso di corticosteroidi, farmaci immunosoppressori o agenti biologici utilizzati per il trattamento di malattie autoimmuni) negli ultimi 2 anni prima dell'iscrizione. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina per l'ipotiroidismo, insulina per il diabete o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico per la malattia autoimmune
• Lesioni cutanee erpetiche attive o precedenti complicanze dell'infezione erpetica
• Richiede un trattamento intermittente o cronico con un farmaco antierpetico per via endovenosa o orale (ad es. Aciclovir), diverso dall'uso topico intermittente
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] è rilevato)
• Ricevuto vaccino vivo o vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'arruolamento. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Il soggetto di sesso femminile è in stato di gravidanza o sta allattando, o sta pianificando una gravidanza o il soggetto di sesso maschile sta pianificando di concepire un figlio entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o di screening, durante il trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo la ultima dose di talimogene laherparepvec o 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab, se successiva
• Soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile che non sono disposti a utilizzare metodi accettabili di contraccezione efficace durante il trattamento in studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec e 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab. (Nota: le donne non potenzialmente fertili sono definite come: qualsiasi donna in post-menopausa [età > 55 anni con cessazione delle mestruazioni da 12 o più mesi o meno di 55 anni ma senza mestruazioni spontanee da almeno 2 anni o meno di 55 anni e mestruazioni spontanee nell'ultimo anno, ma attualmente amenorrea (ad es., spontanea o secondaria a isterectomia) e con livelli di gonadotropina postmenopausale (livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante > 40 UI/L) o livelli di estradiolo postmenopausale (< 5 ng/dL) o secondo la definizione di "intervallo postmenopausale" per il laboratorio coinvolto] o che hanno subito un intervento di isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale)
• Soggetti sessualmente attivi e i loro partner non disposti a utilizzare preservativi maschili o femminili in lattice o in poliuretano per i pazienti con allergie al lattice per evitare la potenziale trasmissione virale durante il contatto sessuale durante il trattamento ed entro 30 giorni dopo il trattamento con talimogene laherparepvec
• Soggetto che non è disposto a ridurre al minimo l'esposizione con il proprio sangue o altri fluidi corporei a soggetti a rischio più elevato di complicanze indotte da HSV-1 come individui immunosoppressi, individui noti per avere infezione da HIV, donne incinte o bambini di età inferiore a 1 anno, durante il trattamento con talimogene laherparepvec e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di talimogene laherparepvec
• Pregressa storia nota di sensibilità a talimogene laherparepvec o a uno qualsiasi dei suoi componenti da somministrare durante la somministrazione (ad es. sorbitolo, mio-inositolo)
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
• Terapia precedente con talimogene laherparepvec, vaccino antitumorale
• Precedente chemioterapia, radioterapia, terapia antitumorale biologica, terapia mirata a piccole molecole o intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (ovvero, al grado CTCAE ≤ 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a terapia precedentemente somministrata. Nota: i soggetti con neuropatia e alopecia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. Nota: se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio con un altro dispositivo sperimentale o farmaco in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 3 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• La presenza di qualsiasi altro tumore maligno attivo concomitante