En studie av Talimogene Laherparepvec (T-VEC) i kombinasjon med Pembrolizumab hos pasienter med metastatisk og/eller lokalt avansert sarkom

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken
• Vær villig til å følge behandlingsprotokollen
• Forsøkspersonene må ha et histologisk bekreftet metastatisk og/eller lokalt avansert inoperabelt sarkom (metastatisk/lokalt avansert kohort)
• For histologispesifikke ekstra metastatiske kohorter, må pasienter ha udifferensiert pleomorft sarkom/myxofibrosarkom, epiteloid sarkom eller kutant angiosarkom.
• Forsøkspersonene må ha minst 1 injiserbar kutan, subkutan (overfladisk eller dyp) bløtvev eller nodal lesjon ≥ 10 mm i lengste diameter. Bemerkelsesverdig er beinlesjoner ikke kvalifisert for injeksjon med mindre det er en bløtvevskomponent som er mottagelig for injeksjon. Injiserbare lesjoner må ikke velges fra et tidligere bestrålt felt med mindre det har vært radiografisk og/eller patologisk dokumentert tumorprogresjon i den lesjonen før registreringen
• Personer med lokalt avansert/metastatisk sarkom må ha minst én tidligere linje med systemisk terapi (f. kjemoterapi, immunterapi, målrettet eller biologisk terapi). Et unntak fra dette kriteriet vil bli gjort for pasienter med histologiske subtyper av sarkom som det ikke er kjent standard systemisk terapi for (f.eks. epiteloid sarkom). Behandlingsnaive pasienter kan bli registrert hvis de har nektet standard systemisk behandling. Tidligere adjuvant behandling vil ikke telle forutsatt at den ble fullført mer enn 6 måneder tidligere
• Tilstrekkelig ytelsesstatus: ECOG 0 eller 1/KPS 100–70 %
• Tilstrekkelig organfunksjon bestemt innen 3 uker etter behandlingsstart, definert som følger:
• I. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
• II. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• III. Blodplateantall ≥ 75 000/mm3 (75 x 109/L)
• IV. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for en person med totalt bilirubinnivå > 1,5 x ULN
• V. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for forsøkspersoner med levermetastaser
• VI. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN ELLER ≤ 5 x ULN for forsøkspersoner med levermetastaser
• VII. Alkalisk fosfatase < 5 x ULN
• VIII. Albumin ≥2,5 mg/dL

• IX. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller en målt eller beregnet* kreatininclearance ≥ 60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (Merk: Kreatininclearance trenger ikke bestemmes hvis baseline serumkreatinin er innenfor normale grenser. GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) X. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia XI. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT og PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

  *aKreatininclearance skal beregnes etter institusjonsstandard

• Kvinnelig forsøksperson i fertil alder bør ha en negativ serumgraviditetstest ved screeningbesøk og innen 72 timer før første dose med studiemedisin

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert aktiv infeksjon som krever systemisk terapi eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet

• Bevis på klinisk signifikant immunsuppresjon som følgende:

  • Primær immunsvikttilstand som alvorlig kombinert immunsviktsykdom
  • Samtidig opportunistisk infeksjon
  • Får systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uker) inkludert orale steroiddoser > 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende innen 7 dager før registrering. Ved bruk av ikke-immunmedierte indikasjoner kan imidlertid kronisk/aktiv lavdose-steroidbruk tillates etter hovedforskerens skjønn
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) sykdom
• Anamnese eller bevis på symptomatisk autoimmun sykdom (f.eks. lungebetennelse, glomerulonefritt, vaskulitt eller annet), eller historie med aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling (dvs. bruk av kortikosteroider, immunsuppressive medikamenter eller biologiske midler brukt til behandling av autoimmune sykdommer) siste 2 år før innmelding. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin for hypotyreose, insulin for diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling for autoimmun sykdom
• Aktive herpetiske hudlesjoner eller tidligere komplikasjoner av herpetisk infeksjon
• Krever intermitterende eller kronisk behandling med et intravenøst ​​eller oralt antiherpetisk legemiddel (f.eks. acyclovir), annet enn intermitterende lokal bruk
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist)
• Fikk levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før påmelding. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Den kvinnelige forsøkspersonen er gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid, eller en mannlig forsøksperson planlegger å bli far til et barn i løpet av den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket, under studiebehandlingen og til og med 3 måneder etter forsøket. siste dose av talimogen laherparepvec eller 4 måneder etter siste dose med pembrolizumab, avhengig av hva som er senere
• Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder som ikke er villige til å bruke akseptable metode(r) for effektiv prevensjon under studiebehandling og gjennom 3 måneder etter siste dose av talimogene laherparepvec og 4 måneder etter siste dose med pembrolizumab. (Merk: Kvinner som ikke er i fertil alder er definert som: Enhver kvinne som er postmenopausal [alder > 55 år med opphør av menstruasjon i 12 eller flere måneder eller mindre enn 55 år, men ikke spontan menstruasjon i minst 2 år eller mindre enn 55 år og spontan menstruasjon i løpet av det siste 1 året, men for tiden amenoréisk (f.eks. spontant eller sekundært til hysterektomi), og med postmenopausale gonadotropinnivåer (luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormonnivåer > 40 IE/L) eller postmenopausale østradiolnivåer (< 5 ng/dL) eller i henhold til definisjonen av "postmenopausalt område" for det involverte laboratoriet] eller som har hatt en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi)
• Seksuelt aktive forsøkspersoner og deres partnere som ikke er villige til å bruke latekskondomer for menn eller kvinner eller polyuretankondomer for pasienter med lateksallergi for å unngå potensiell virusoverføring under seksuell kontakt under behandling og innen 30 dager etter behandling med talimogene laherparepvec
• Person som ikke er villig til å minimere eksponering med sitt blod eller andre kroppsvæsker til individer som har høyere risiko for HSV-1-induserte komplikasjoner som immunsupprimerte individer, individer kjent for å ha HIV-infeksjon, gravide kvinner eller barn under alderen 1 år, under behandling med talimogene laherparepvec og gjennom 30 dager etter siste dose med talimogene laherparepvec
• Kjent tidligere historie med følsomhet overfor talimogene laherparepvec eller noen av dets komponenter som skal administreres under dosering (f. sorbitol, myo-inositol)
• Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer
• Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom
• Tidligere behandling med talimogene laherparepvec, tumorvaksine
• Tidligere kjemoterapi, strålebehandling, biologisk kreftterapi, målrettet behandling med små molekyler eller større kirurgi innen 21 dager før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. til CTCAE ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av tidligere administrert terapi. Merk: Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati og alopecia er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien. Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
• Deltar for tiden og mottar studieterapi med et annet undersøkelsesapparat eller studiemedikament eller har deltatt i en undersøkelse av et undersøkelsesmiddel og mottatt undersøkelsesbehandling eller brukt et undersøkelsesapparat innen 3 uker etter den første dosen av behandlingen
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Tilstedeværelsen av annen samtidig aktiv malignitet