Um estudo de Talimogene Laherparepvec (T-VEC) em combinação com pembrolizumabe em pacientes com sarcoma metastático e/ou localmente avançado

Critério de inclusão:

• Idade masculina ou feminina ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Estar disposto a cumprir o protocolo de tratamento
• Os indivíduos devem ter um sarcoma inoperável metastático e/ou localmente avançado confirmado histologicamente (coorte metastático/localmente avançado)
• Para coortes metastáticas adicionais específicas para histologia, os pacientes devem ter sarcoma pleomórfico indiferenciado/mixofibrossarcoma, sarcoma epitelióide ou angiossarcoma cutâneo.
• Os indivíduos devem ter pelo menos 1 tecido mole injetável, subcutâneo (superficial ou profundo) ou lesão nodal ≥ 10 mm no diâmetro mais longo. É importante observar que as lesões ósseas não são elegíveis para injeção, a menos que haja um componente de tecido mole passível de injeção. Lesões injetáveis ​​não devem ser escolhidas de um campo previamente irradiado, a menos que tenha havido progressão tumoral radiograficamente e/ou patologicamente documentada naquela lesão antes da inscrição
• Indivíduos com sarcoma localmente avançado/metastático devem ter pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada ou biológica). Uma exceção a este critério será feita para pacientes com subtipos histológicos de sarcoma para os quais não há terapia sistêmica padrão conhecida (por exemplo, sarcoma epitelioide). Pacientes virgens de tratamento podem ser inscritos se tiverem recusado o tratamento sistêmico padrão. A terapia adjuvante anterior não contará desde que tenha sido concluída há mais de 6 meses
• Status de desempenho adequado: ECOG 0 ou 1/KPS 100-70%
• Função adequada do órgão determinada dentro de 3 semanas após o início do tratamento, definida da seguinte forma:
• I. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
• II. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• III. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3 (75 x 109/L)
• 4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para um indivíduo com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• V. Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• VI. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• VII. Fosfatase Alcalina < 5 x LSN
• VIII. Albumina ≥2,5mg/dL

• IX. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou uma depuração de creatinina medida ou calculada* ≥ 60mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (Nota: a depuração de creatinina não precisa ser determinada se a creatinina sérica basal estiver dentro dos limites normais. GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) X. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes XI. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT e PTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

  *aA depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional

• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez sérico negativo na visita de triagem e dentro de 72 horas antes da primeira dose da medicação do estudo

Critério de exclusão:

• Doença intercorrente não controlada, incluindo infecção ativa que requer terapia sistêmica ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática dentro de 6 meses
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica

• Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como as seguintes:

  • Estado de imunodeficiência primária, como Doença de Imunodeficiência Combinada Grave
  • Infecção oportunista concomitante
  • Receber terapia imunossupressora sistêmica (> 2 semanas), incluindo doses orais de esteroides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 7 dias antes da inscrição. No entanto, no contexto de indicações de uso não imunomediadas, o uso crônico/ativo de esteroides de baixa dose pode ser permitido a critério do investigador principal
• História conhecida de doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• História ou evidência de doença autoimune sintomática (p. nos últimos 2 anos antes da inscrição. A terapia de reposição (p.
• Lesões cutâneas herpéticas ativas ou complicações prévias de infecção herpética
• Necessitam de tratamento intermitente ou crônico com um medicamento anti-herpético intravenoso ou oral (por exemplo, aciclovir), exceto o uso tópico intermitente
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado)
• Recebeu vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da inscrição. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• O sujeito do sexo feminino está grávida ou amamentando, ou planeja engravidar ou o sujeito do sexo masculino planeja ter um filho dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem, durante o tratamento do estudo e até 3 meses após o última dose de talimogene laherparepvec ou 4 meses após a última dose de pembrolizumabe, o que ocorrer mais tarde
• Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar que não desejam usar método(s) aceitável(is) de contracepção eficaz durante o tratamento do estudo e até 3 meses após a última dose de talimogene laherparepvec e 4 meses após a última dose de pembrolizumabe. (Nota: Mulheres sem potencial para engravidar são definidas como: Qualquer mulher na pós-menopausa [idade > 55 anos com interrupção da menstruação por 12 meses ou mais ou menos de 55 anos, mas sem menstruação espontânea por pelo menos 2 anos ou menos de 55 anos e menstruação espontânea no último ano, mas atualmente amenorreica (por exemplo, espontânea ou secundária a histerectomia) e com níveis de gonadotrofina pós-menopausa (hormônio luteinizante e níveis de hormônio folículo-estimulante > 40 UI/L) ou níveis de estradiol pós-menopausa (< 5 ng/dL) ou de acordo com a definição de "intervalo pós-menopausa" para o laboratório envolvido] ou que fizeram histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral)
• Indivíduos sexualmente ativos e seus parceiros que não desejam usar preservativo masculino ou feminino de látex ou preservativos de poliuretano para pacientes com alergias ao látex para evitar a transmissão viral potencial durante o contato sexual durante o tratamento e dentro de 30 dias após o tratamento com talimogene laherparepvec
• Sujeito que não deseja minimizar a exposição com seu sangue ou outros fluidos corporais a indivíduos com maior risco de complicações induzidas por HSV-1, como indivíduos imunossuprimidos, indivíduos com infecção por HIV, mulheres grávidas ou crianças menores de idade 1 ano, durante o tratamento com talimogene laherparepvec e até 30 dias após a última dose de talimogene laherparepvec
• História anterior conhecida de sensibilidade a talimogene laherparepvec ou a qualquer um dos seus componentes a serem administrados durante a administração (p. sorbitol, mio-inositol)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Tem história de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual
• Terapêutica anterior com talimogene laherparepvec, vacina contra o tumor
• Quimioterapia anterior, radioterapia, terapia biológica contra o câncer, terapia com pequenas moléculas direcionadas ou cirurgia de grande porte dentro de 21 dias antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, para CTCAE ≤ grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido à terapia administrada anteriormente. Nota: Indivíduos com neuropatia e alopecia ≤ grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo com outro dispositivo experimental ou medicamento do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 3 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• A presença de qualquer outra malignidade ativa concomitante