Een studie van talimogene laherparepvec (T-VEC) in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd en/of lokaal gevorderd sarcoom

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces
• Bereid zijn om het behandelprotocol na te leven
• Proefpersonen moeten een histologisch bevestigd gemetastaseerd en/of lokaal gevorderd niet-operabel sarcoom hebben (gemetastaseerd/lokaal gevorderd cohort)
• Voor histologiespecifieke aanvullende metastatische cohorten moeten patiënten ongedifferentieerd pleomorf sarcoom/myxofibrosarcoom, epithelioïde sarcoom of cutaan angiosarcoom hebben.
• Proefpersonen moeten ten minste 1 injecteerbare cutane, subcutane (oppervlakkige of diepe) weke delen of nodale laesie hebben met een langste diameter van ≥ 10 mm. Merk op dat botlaesies niet in aanmerking komen voor injectie, tenzij er een component van zacht weefsel is die vatbaar is voor injectie. Injecteerbare laesies mogen niet worden gekozen uit een eerder bestraald veld, tenzij er radiografisch en/of pathologisch gedocumenteerde tumorprogressie in die laesie is voorafgaand aan inschrijving
• Proefpersonen met lokaal gevorderd/gemetastaseerd sarcoom moeten ten minste één eerdere lijn van systemische therapie hebben gehad (bijv. chemotherapie, immunotherapie, gerichte of biologische therapie). Een uitzondering op dit criterium wordt gemaakt voor patiënten met sarcoomhistologische subtypes waarvoor geen standaard systemische therapie bekend is (bijv. epithelioïde sarcoom). Behandelingsnaïeve patiënten kunnen worden ingeschreven als zij de standaard systemische behandeling hebben geweigerd. Eerdere adjuvante therapie telt niet mee, mits deze meer dan 6 maanden eerder is voltooid
• Voldoende prestatiestatus: ECOG 0 of 1/KPS 100-70%
• Adequate orgaanfunctie bepaald binnen 3 weken na aanvang van de behandeling, als volgt gedefinieerd:
• I. Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl
• II. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• III. Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3 (75 x 109/L)
• IV. Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor een proefpersoon met totaal bilirubinegehalte > 1,5 x ULN
• V. Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
• VI. Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
• VII. Alkalische fosfatase < 5 x ULN
• VIII. Albumine ≥2,5 mg/dL

• IX. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of een gemeten of berekende* creatinineklaring ≥ 60 ml/min voor proefpersonen met creatininespiegels > 1,5 x institutionele ULN (Opmerking: de creatinineklaring hoeft niet te worden bepaald als de baseline serumcreatinine binnen normale grenzen ligt. GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) X. International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt XI. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT en PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen vallen

  *aDe creatinineklaring moet worden berekend volgens de instellingsstandaard

• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben tijdens het screeningsbezoek en binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie

Uitsluitingscriteria:

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder actieve infectie die systemische therapie vereist of symptomatisch congestief hartfalen binnen 6 maanden
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit

• Bewijs van klinisch significante immunosuppressie, zoals de volgende:

  • Primaire immunodeficiëntietoestand zoals Severe Combined Immunodeficiency Disease
  • Gelijktijdige opportunistische infectie
  • Systemische immunosuppressieve therapie ontvangen (> 2 weken) inclusief orale steroïdedoses> 10 mg / dag prednison of equivalent binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving. In de setting van niet-immuungemedieerde gebruiksindicaties kan chronisch/actief gebruik van lage doses steroïden echter worden toegestaan ​​naar goeddunken van de hoofdonderzoeker
• Bekende geschiedenis van de ziekte van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Voorgeschiedenis of bewijs van symptomatische auto-immuunziekte (bijv. pneumonitis, glomerulonefritis, vasculitis of andere), of voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was (d.w.z. gebruik van corticosteroïden, immunosuppressiva of biologische middelen die worden gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten) in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving. Vervangende therapie (bijv. thyroxine voor hypothyreoïdie, insuline voor diabetes of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling voor auto-immuunziekte
• Actieve herpetische huidlaesies of eerdere complicaties van herpetische infectie
• Intermitterende of chronische behandeling vereisen met een intraveneus of oraal antiherpetisch geneesmiddel (bijv. Aciclovir), anders dan intermitterend plaatselijk gebruik
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd)
• Levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding, of is van plan zwanger te worden of mannelijke proefpersoon is van plan een kind te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek, tijdens de studiebehandeling en tot 3 maanden na de laatste dosis talimogene laherparepvec of 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab, afhankelijk van wat later is
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die geen aanvaardbare methode(n) voor effectieve anticonceptie willen gebruiken tijdens de studiebehandeling en tot 3 maanden na de laatste dosis talimogene laherparepvec en 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab. (Opmerking: vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als: elke vrouw die postmenopauzaal is [leeftijd > 55 jaar met uitblijven van menstruatie gedurende 12 of meer maanden of minder dan 55 jaar maar geen spontane menstruatie gedurende ten minste 2 jaar of minder dan 55 jaar en spontane menstruatie in de afgelopen 1 jaar, maar momenteel amenorroe (bijv. spontaan of secundair aan hysterectomie), en met postmenopauzale gonadotropinespiegels (luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoonspiegels > 40 IE/L) of postmenopauzale oestradiolspiegels (< 5 ng/dL) of volgens de definitie van "postmenopauzaal bereik" voor het betrokken laboratorium] of die een hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan)
• Seksueel actieve proefpersonen en hun partners die geen mannelijk of vrouwelijk latexcondoom of polyurethaancondooms willen gebruiken voor patiënten met latexallergieën om mogelijke virale overdracht tijdens seksueel contact tijdens de behandeling en binnen 30 dagen na behandeling met talimogene laherparepvec te voorkomen
• Proefpersoon die niet bereid is de blootstelling met zijn/haar bloed of andere lichaamsvloeistoffen te minimaliseren aan personen die een hoger risico lopen op door HSV-1 veroorzaakte complicaties, zoals personen met immunosuppressie, personen waarvan bekend is dat ze een hiv-infectie hebben, zwangere vrouwen of kinderen jonger dan 1 jaar, tijdens behandeling met talimogene laherparepvec en tot 30 dagen na de laatste dosis talimogene laherparepvec
• Bekende voorgeschiedenis van gevoeligheid voor talimogene laherparepvec of een van zijn componenten die tijdens de dosering moeten worden toegediend (bijv. sorbitol, myo-inositol)
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte
• Voorafgaande therapie met talimogene laherparepvec, tumorvaccin
• Eerdere chemotherapie, radiotherapie, biologische kankertherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of een grote operatie binnen 21 dagen voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. tot CTCAE ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende therapie. Opmerking: Proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie en alopecia vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie met een ander onderzoeksapparaat of onderzoeksgeneesmiddel of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en kreeg studietherapie of gebruikte een onderzoeksapparaat binnen 3 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• De aanwezigheid van een andere gelijktijdige actieve maligniteit