Une étude sur le talimogene Laherparepvec (T-VEC) en association avec le pembrolizumab chez des patients atteints de sarcome métastatique et/ou localement avancé

Critère d'intégration:

• Âge masculin ou féminin ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit / assentiment pour l'essai
• Être prêt à se conformer au protocole de traitement
• Les sujets doivent avoir un sarcome inopérable métastatique et/ou localement avancé confirmé histologiquement (cohorte métastatique/localement avancée)
• Pour les cohortes métastatiques supplémentaires spécifiques à l'histologie, les patients doivent avoir un sarcome/myxofibrosarcome pléomorphe indifférencié, un sarcome épithélioïde ou un angiosarcome cutané.
• - Les sujets doivent avoir au moins 1 lésion injectable cutanée, sous-cutanée (superficielle ou profonde) des tissus mous ou ganglionnaire ≥ 10 mm de diamètre le plus long. Il convient de noter que les lésions osseuses ne sont pas éligibles à l'injection à moins qu'il existe un composant de tissu mou qui se prête à l'injection. Les lésions injectables ne doivent pas être choisies dans un champ précédemment irradié à moins qu'il n'y ait eu une progression tumorale documentée par radiographie et / ou pathologiquement dans cette lésion avant l'inscription
• Les sujets atteints d'un sarcome localement avancé/métastatique doivent avoir au moins une ligne antérieure de traitement systémique (par ex. chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée ou biologique). Une exception à ce critère sera faite pour les patients présentant des sous-types histologiques de sarcome pour lesquels il n'existe pas de traitement systémique standard connu (par exemple, sarcome épithélioïde). Les patients naïfs de traitement peuvent être inclus s'ils ont refusé un traitement systémique standard. Un traitement adjuvant antérieur ne comptera pas à condition qu'il ait été terminé plus de 6 mois auparavant
• État de performance adéquat : ECOG 0 ou 1/KPS 100-70 %
• Fonction organique adéquate déterminée dans les 3 semaines suivant le début du traitement, définie comme suit :
• I. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl
• II. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• III. Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3 (75 x 109/L)
• IV. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour un sujet avec un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
• V. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
• VI. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN OU ≤ 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
• VII. Phosphatase alcaline < 5 x LSN
• VIII. Albumine ≥2.5mg/dL

• IX. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine mesurée ou calculéea* ≥ 60 ml/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 x la LSN institutionnelle (Remarque : la clairance de la créatinine n'a pas besoin d'être déterminée si la créatinine sérique de base se situe dans les limites normales. GFR peut également être utilisé à la place de la créatinine ou CrCl) X. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants XI. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT et le PTT se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

  *aLa clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle

• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la visite de dépistage et dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris infection active nécessitant un traitement systémique ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique dans les 6 mois
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique

• Preuve d'une immunosuppression cliniquement significative telle que :

  • État d'immunodéficience primaire tel que le déficit immunitaire combiné sévère
  • Infection opportuniste concomitante
  • Recevoir un traitement immunosuppresseur systémique (> 2 semaines) comprenant des doses de stéroïdes oraux> 10 mg / jour de prednisone ou équivalent dans les 7 jours précédant l'inscription. Cependant, dans le cadre d'indications d'utilisation à médiation non immunitaire, l'utilisation chronique/active de stéroïdes à faible dose peut être autorisée à la discrétion du chercheur principal
• Antécédents connus de maladie à virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Antécédents ou signes de maladie auto-immune symptomatique (par exemple, pneumonite, glomérulonéphrite, vascularite ou autre), ou antécédents de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire utilisation de corticostéroïdes, de médicaments immunosuppresseurs ou d'agents biologiques utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes) au cours des 2 dernières années précédant l'inscription. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine pour l'hypothyroïdie, l'insuline pour le diabète ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique des maladies auto-immunes
• Lésions cutanées herpétiques actives ou complications antérieures d'une infection herpétique
• Nécessite un traitement intermittent ou chronique avec un médicament antiherpétique intraveineux ou oral (par exemple, l'acyclovir), autre que l'utilisation topique intermittente
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté)
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'inscription. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Le sujet féminin est enceinte ou allaite, ou envisage de devenir enceinte ou le sujet masculin envisage de concevoir un enfant pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage, pendant le traitement de l'étude et jusqu'à 3 mois après la dernière dose de talimogène laherparepvec ou 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab, selon la dernière éventualité
• Sujets masculins et féminins en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une ou plusieurs méthodes acceptables de contraception efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de talimogène laherparepvec et 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab. (Remarque : les femmes non en âge de procréer sont définies comme suit : toute femme post-ménopausée [âge > 55 ans avec arrêt des menstruations depuis 12 mois ou plus ou moins de 55 ans, mais pas de menstruations spontanées depuis au moins 2 ans ou moins de 55 ans et menstruations spontanées au cours de la dernière année, mais actuellement en aménorrhée (p. 5 ng/dL) ou selon la définition de « plage postménopausique » du laboratoire concerné] ou qui ont subi une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale ou une ovariectomie bilatérale)
• Les sujets sexuellement actifs et leurs partenaires ne souhaitent pas utiliser de préservatif masculin ou féminin en latex ou de préservatif en polyuréthane pour les patients allergiques au latex afin d'éviter une transmission virale potentielle lors d'un contact sexuel pendant le traitement et dans les 30 jours suivant le traitement par le talimogène laherparepvec
• Sujet qui ne veut pas minimiser l'exposition avec son sang ou d'autres fluides corporels aux personnes qui présentent un risque plus élevé de complications induites par le HSV-1, telles que les personnes immunodéprimées, les personnes connues pour avoir une infection par le VIH, les femmes enceintes ou les enfants de moins de 1 an, pendant le traitement par talimogene laherparepvec et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de talimogene laherparepvec
• Antécédents connus de sensibilité au talimogène laherparepvec ou à l'un de ses composants à administrer pendant l'administration (par ex. sorbitol, myo-inositol)
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle qui a nécessité des stéroïdes ou a actuellement une pneumonite/maladie pulmonaire interstitielle
• Traitement antérieur par le talimogène laherparepvec, vaccin antitumoral
• Antécédents de chimiothérapie, de radiothérapie, de thérapie biologique contre le cancer, de thérapie ciblée à petites molécules ou de chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire au CTCAE ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un traitement précédemment administré. Remarque : les sujets atteints de neuropathie et d'alopécie de grade ≤ 2 sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude. Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude avec un autre dispositif expérimental ou médicament à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 3 semaines suivant la première dose de traitement
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• La présence de toute autre tumeur maligne active concomitante