LEE011联合依维莫司治疗晚期神经内分泌肿瘤的研究

纳入标准：

• 患者在执行任何筛查程序之前签署了知情同意书，并且能够遵守协议要求。
• ≥ 18 岁的成人

• WDNET 的组织学或细胞学诊断，Ki67 ≤ 30%，不可切除，来源为前肠（胸腺、支气管肺、胃、十二指肠和胰腺），由登记机构确认

  *注意：如果患者有功能性 NET，他们可以继续使用生长抑素类似物来控制激素症状

• MSK 患者有来自先前活检的可用组织，用于评估潜在的预测性生物标志物。 如果 MSK 患者无法获得组织，则需要在研究治疗开始前获取新的肿瘤标本。 如果参与现场的患者无法获得组织，则在开始研究治疗之前可选择新的肿瘤标本。
• 入组前 ≤ 12 个月的疾病进展（可测量或不可测量）的记录放射学证据
• 治疗研究者确定目前不适合以治愈为目的进行手术切除的疾病
• RECIST v1.1 定义的可测量疾病
• ECOG 体能状态 0 或 1 或 KPS 体能状态 100 至 70

• 患者具有足够的骨髓和器官功能，如筛选时的以下实验室值所定义：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1.5 x 10^9/L
  • 血小板 ≥ 100 x 10^9/L
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • INR≤1.5
  • 血清肌酐 <1.5mg/dL 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
  • 在没有肝转移的情况下，谷丙转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) <2.5 x ULN。 如果患者有肝转移，ALT 和 AST <5 x ULN
  • 总胆红素 < ULN；或总胆红素 ≤3.0 x ULN 或直接胆红素 ≤1.5 x ULN 在有据可查的吉尔伯特综合征患者中

• 在注册前 ≤ 14 天进行的阴性血清妊娠试验，仅适用于有生育能力的女性 在治疗开始前 ≤ 72 小时进行血清妊娠试验作为治疗前参数。 所有具有生育潜力的女性及其伴侣必须同意使用适当的节育方法（例如 乳胶避孕套）在整个研究期间和最后一剂研究药物后的 30 天内。

  † 具有生育潜力的女性是指性成熟的女性，她： 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；至少连续 24 个月没有自然绝经（即在之前连续 24 个月的任何时间有月经）。

• 具有标准 12 导联 ECG 且筛选时具有以下参数的患者（定义为一式三份 ECG 的平均值）

  筛选时的 °QTcF 间隔 <450 毫秒（使用 Fridericia"s 校正）

• 必须能够吞咽 LEE011 和依维莫司胶囊/片剂
• 由于先前使用的药物导致的不良事件（根据 CTCAE 4.0 为 1 级或更低毒性）已恢复 *注意：化疗引起的脱发和 2 级神经病变是可以接受的

排除标准：

• 患者已知对 LEE011 或依维莫司的任何赋形剂过敏
• 既往接受过 CDK 4/6 抑制剂或 mTOR 抑制剂治疗

• 在研究第 1 天前 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或尚未康复（即 ≤ 1 级或基线）因先前使用药物引起的不良事件

  *注意：患有 < 2 级神经病变或化疗引起的脱发的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究

• 患者在开始研究药物前 3 年内患有并发恶性肿瘤或恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤性皮肤癌或根治性切除的宫颈癌除外

• 中枢神经系统 (CNS) 受累的患者，除非他们满足以下所有标准：

  • 从之前的治疗完成（包括放疗和/或手术）到开始研究治疗至少 4 周
  • 筛选时临床稳定的 CNS 肿瘤，并且未接受类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物治疗脑转移
• 患者胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变研究药物吸收的胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）
• 患者有已知的 HIV 感染史（检测不是强制性的）
• 患者有任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，这些状况会导致不可接受的安全风险，禁止患者参与临床研究或损害对方案的依从性（例如， 慢性胰腺炎、活动性未经治疗或不受控制的真菌、细菌或病毒感染等）。
• 尽管进行了充分的治疗，但 HbA1c >8% 所定义的不受控制的糖尿病。 可能包括已知空腹血糖受损或糖尿病 (DM) 病史的患者，但必须在整个试验过程中密切监测血糖和抗糖尿病治疗，并根据需要进行调整

• 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极化异常，包括以下任何一项：

  • 进入研究前 6 个月内有心肌梗塞 (MI)、心绞痛、症状性心包炎或冠状动脉旁路移植术 (CABG) 病史
  • 有记录的心肌病
  • 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  • 长 QT 综合征或特发性猝死或先天性长 QT 综合征的家族史，或以下任何一项：
  • 尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的危险因素包括未纠正的低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或有临床意义/症状性心动过缓病史
  • 具有延长 QT 间期的已知风险和/或已知会导致尖端扭转型室性心动过速的合并用药不能停药或被安全的替代药物替代（例如 5 个半衰期内或开始研究药物前 7 天）
  • 无法确定 QTcF 间期
  • 有临床意义的心律失常（如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、高级房室传导阻滞（如双分支传导阻滞、Mobitz II 型和三度房室传导阻滞）

• 患者目前正在接受以下任何药物治疗，并且不能在开始研究药物前 7 天停药

  • 已知的 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙，它们的治疗窗很窄，主要通过 CYP3A4/5 代谢
  • 草药制剂/药物，膳食补充剂

• 患者目前正在接受或在开始研究药物前 ≤ 2 周接受了全身性皮质类固醇，或尚未从此类治疗的副作用中完全恢复

  °皮质类固醇的以下用途是允许的：单剂量、局部应用（例如，用于皮疹）、吸入喷雾（例如，用于阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（例如，关节内）

• 在入组前 30 天内或研究产品的 5 个半衰期内参与先前的研究，以较长者为准
• 在开始研究药物前接受≤4 周的放疗或有限野放疗以缓解症状的患者≤2 周，并且尚未从此类治疗的相关副作用（脱发除外）中恢复到 1 级或更好，或≥25 % 的骨髓 (Ellis, 1961) 被辐照
• 患者在开始研究药物前 14 天内进行过大手术或尚未从主要副作用中恢复（肿瘤活检不被视为大手术）
• Child-Pugh 评分为 B 或 C 的患者
• 患者有不遵守医疗方案或无法同意的历史
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。