Eine Studie zu LEE011 mit Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Der Patient hat die Einverständniserklärung vor der Durchführung von Screening-Verfahren unterzeichnet und ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu erfüllen.
• Erwachsene ≥ 18 Jahre alt

• Histologische oder zytologische Diagnose eines WDNET, Ki67 ≤ 30 %, nicht resezierbar, mit Ursprung im Vorderdarm (Thymus, Bronchopulmonal, Magen, Zwölffingerdarm und Bauchspeicheldrüse), bestätigt durch die aufnehmende Institution

  *Anmerkung: Patienten mit funktionellem NET dürfen die Behandlung mit einem Somatostatin-Analogon zur hormonellen Symptomkontrolle fortsetzen

• Der MSK-Patient verfügt über Gewebe aus einer früheren Biopsie zur Bewertung potenzieller prädiktiver Biomarker. Wenn für den MSK-Patienten kein Gewebe verfügbar ist, muss vor Beginn der Studienbehandlung eine neue Tumorprobe entnommen werden. Wenn archiviertes Gewebe verfügbar ist, sorgt der teilnehmende Standortpatient für die Bewertung potenzieller prädiktiver Biomarker. Wenn kein Gewebe für den teilnehmenden Patienten verfügbar ist, ist eine neue Tumorprobe vor Beginn der Studienbehandlung optional.
• Dokumentierter radiologischer Nachweis für das Fortschreiten der Krankheit (messbar oder nicht messbar) ≤ 12 Monate vor der Aufnahme
• Krankheit, die derzeit nicht für eine chirurgische Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist, wie vom behandelnden Prüfarzt festgelegt
• Messbare Krankheit im Sinne von RECIST v1.1
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 oder KPS-Leistungsstatus 100 bis 70

• Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte beim Screening definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 10^9/l
  • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,5
  • Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
  • In Abwesenheit von Lebermetastasen, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x ULN. Wenn ein Patient Lebermetastasen hat, ALT und AST < 5 x ULN
  • Gesamtbilirubin < ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom

• Negativer Serum-Schwangerschaftstest ≤ 14 Tage vor der Registrierung durchgeführt, nur für Frauen im gebärfähigen Alter Ein Serum-Schwangerschaftstest wird ≤ 72 Stunden vor Behandlungsbeginn als Vorbehandlungsparameter durchgeführt. Alle Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen zustimmen, angemessene Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (z. Latexkondome) während der gesamten Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

  † Eine gebärfähige Frau ist eine geschlechtsreife Frau, die: sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte).

• Patient mit Standard-12-Kanal-EKG mit den folgenden Parametern beim Screening (definiert als Mittelwert der Dreifach-EKGs)

  °QTcF-Intervall beim Screening <450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)

• Muss in der Lage sein, LEE011 und Everolimus-Kapseln/Tabletten zu schlucken
• Genesung von unerwünschten Ereignissen (Toxizität Grad 1 oder weniger gemäß CTCAE 4.0) aufgrund von zuvor verabreichten Wirkstoffen *HINWEIS: Chemotherapie-induzierte Alopezie und Neuropathie Grad 2 sind akzeptabel

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von LEE011 oder Everolimus
• Vorherige Behandlung mit einem CDK 4/6-Inhibitor oder einem mTOR-Inhibitor

• Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, eine zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs

  *Hinweis: Patienten mit Neuropathie < Grad 2 oder chemotherapieinduzierter Alopezie sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren

• Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn des Studienmedikaments, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs

• Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen ALLE der folgenden Kriterien:

  • Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
  • Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen
• Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patient hat eine bekannte HIV-Infektion in der Vorgeschichte (Test nicht obligatorisch)
• Der Patient leidet gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische Pankreatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert als HbA1c > 8 % trotz adäquater Therapie. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden, jedoch müssen der Blutzucker und die antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
  • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:
  • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie
  • Begleitmedikation(en) mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können (z. innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation)
  • Unfähigkeit, das QTcF-Intervall zu bestimmen
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ-II- und AV-Block dritten Grades)

• Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Beginn des Studienmedikaments nicht abgesetzt werden

  • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrüchte und Sevilla-Orangen, die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
  • Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel

• Der Patient erhält derzeit oder hat systemische Kortikosteroide ≤2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten oder hat sich nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt

  °Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).

• Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Patienten, die vor Beginn der Studienmedikation ≤ 4 Wochen eine Strahlentherapie oder ≤ 2 Wochen Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Palliation erhalten haben und die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (Ausnahmen umfassen Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben oder bei denen ≥ 25 Jahre alt waren % des Knochenmarks (Ellis, 1961) wurde bestrahlt
• Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich von den schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt (Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation)
• Patient mit Child-Pugh-Score B oder C
• Der Patient hat in der Vergangenheit das medizinische Regime nicht eingehalten oder ist nicht in der Lage, seine Einwilligung zu erteilen
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.