Uno studio su LEE011 con Everolimus in pazienti con tumori neuroendocrini avanzati

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha firmato il consenso informato prima che venga eseguita qualsiasi procedura di screening ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
• Adulti ≥ 18 anni

• Diagnosi istologica o citologica di WDNET, Ki67 ≤ 30%, non resecabile, di origine dell'intestino anteriore (timico, broncopolmonare, gastrico, duodenale e pancreatico) confermata dall'istituzione arruolante

  *Nota: se i pazienti hanno un NET funzionale, possono continuare con un analogo della somatostatina per il controllo dei sintomi ormonali

• Il paziente MSK ha tessuto disponibile da una precedente biopsia per la valutazione di potenziali biomarcatori predittivi. Se il tessuto non è disponibile per il paziente MSK, sarà necessario ottenere un nuovo campione di tumore prima dell'inizio del trattamento in studio. Se il tessuto archiviato è disponibile, il paziente del sito partecipante provvederà alla valutazione di potenziali biomarcatori predittivi. Se il tessuto non è disponibile per il paziente del sito partecipante, un nuovo campione di tumore è facoltativo prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Prove radiologiche documentate per la progressione della malattia (misurabili o non misurabili) ≤12 mesi prima dell'arruolamento
• Malattia che attualmente non è suscettibile di resezione chirurgica con intento curativo come determinato dal ricercatore curante
• Malattia misurabile come definita da RECIST v1.1
• Performance status ECOG 0 o 1 o performance status KPS da 100 a 70

• Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio allo screening:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 10^9/L
  • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • EUR ≤ 1,5
  • Creatinina sierica <1,5 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min
  • In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <2,5 x ULN. Se un paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST <5 x ULN
  • Bilirubina totale < ULN; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata

• Test di gravidanza su siero negativo eseguito ≤14 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile Verrà condotto un test di gravidanza su siero ≤ 72 ore prima dell'inizio del trattamento come parametro pre-trattamento. Tutte le donne in età fertile e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi adeguati di controllo delle nascite (ad es. preservativi in ​​lattice) durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

  † Una femmina con potenziale riproduttivo è una femmina sessualmente matura che: non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

• Paziente con ECG standard a 12 derivazioni con i seguenti parametri allo screening (definiti come media degli ECG triplicati)

  Intervallo °QTcF allo screening <450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia)

• Deve essere in grado di deglutire le capsule/compresse di LEE011 ed everolimus
• Recupero da eventi avversi (fino a tossicità di grado 1 o inferiore secondo CTCAE 4.0) a causa di agenti somministrati in precedenza *NOTA: l'alopecia indotta da chemioterapia e la neuropatia di grado 2 sono accettabili

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di LEE011 o everolimus
• Precedente trattamento con un inibitore CDK 4/6 o un inibitore mTOR

• Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (ad es. ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato

  *Nota: i soggetti con neuropatia < Grado 2 o alopecia indotta da chemioterapia sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio

• - Il paziente presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo

• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino TUTTI i seguenti criteri:

  • Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
  • Tumore del SNC clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e/o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali
• - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio)
• Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.).
• Diabete mellito non controllato come definito da HbA1c >8% nonostante una terapia adeguata. Possono essere inclusi pazienti con una storia nota di ridotta glicemia a digiuno o diabete mellito (DM), tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario

• Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • Storia di infarto del miocardio (IM), angina pectoris, pericardite sintomatica o innesto di bypass aorto-coronarico (CABG) nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio
  • Cardiomiopatia documentata
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:
  • Fattori di rischio per torsioni di punta (TdP) tra cui ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica
  • Farmaci concomitanti con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti o sostituiti da farmaci alternativi sicuri (ad es. entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio)
  • Incapacità di determinare l'intervallo QTcF
  • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare), blocco completo di branca sinistra, blocco AV di alto grado (ad esempio, blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado)

• Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio

  • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia, che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
  • Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari

• Paziente che sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali di tale trattamento

  °Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari)

• Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio e che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) o in cui ≥25 % del midollo osseo (Ellis, 1961) è stato irradiato
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia tumorale non è considerata un intervento chirurgico maggiore)
• Paziente con punteggio Child-Pugh B o C
• Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.