Een studie van LEE011 met everolimus bij patiënten met geavanceerde neuro-endocriene tumoren

Inclusiecriteria:

• De patiënt heeft de geïnformeerde toestemming ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd en kan voldoen aan de protocolvereisten.
• Volwassenen ≥ 18 jaar oud

• Histologische of cytologische diagnose van een WDNET, Ki67 ≤ 30%, inoperabel, afkomstig van de voordarm (thymus, bronchopulmonaal, maag, duodenum en pancreas), bevestigd door de inschrijvende instelling

  *Opmerking: als patiënten een functioneel NET hebben, mogen ze doorgaan met een somatostatine-analoog voor hormonale symptoomcontrole

• MSK-patiënt heeft weefsel beschikbaar van een eerdere biopsie voor de evaluatie van potentiële voorspellende biomarkers. Als er geen weefsel beschikbaar is voor de MSK-patiënt, moet er een nieuw tumorspecimen worden verkregen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling. Als er gearchiveerd weefsel beschikbaar is, zal de patiënt op de deelnemende locatie zorgen voor de evaluatie van potentiële voorspellende biomarkers. Als er geen weefsel beschikbaar is voor de patiënt op de deelnemende locatie, is een nieuw tumorspecimen optioneel voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Gedocumenteerd radiologisch bewijs voor ziekteprogressie (meetbaar of niet-meetbaar) ≤12 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Ziekte die momenteel niet vatbaar is voor chirurgische resectie met curatieve bedoeling zoals bepaald door de behandelend onderzoeker
• Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST v1.1
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1 of KPS-prestatiestatus 100 tot 70

• Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden bij screening:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 10^9/L
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,5
  • Serumcreatinine <1,5 mg/dl of creatinineklaring ≥ 50 ml/min
  • Bij afwezigheid van levermetastasen, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) <2,5 x ULN. Als een patiënt levermetastasen heeft, ALAT en ASAT <5 x ULN
  • Totaal bilirubine < ULN; of totaal bilirubine ≤3,0 x ULN of direct bilirubine ≤1,5 ​​x ULN bij patiënten met het goed gedocumenteerde syndroom van Gilbert

• Negatieve serumzwangerschapstest gedaan ≤14 dagen voorafgaand aan registratie, alleen voor vrouwen die zwanger kunnen worden Een serumzwangerschapstest zal worden uitgevoerd ≤ 72 uur voorafgaand aan de start van de behandeling als een parameter voorafgaand aan de behandeling. Alle vrouwen die zich kunnen voortplanten en hun partners moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. latexcondooms) tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  † Een vruchtbare vrouw is een geslachtsrijpe vrouw die: geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerde).

• Patiënt met standaard 12-afleidingen ECG met de volgende parameters bij screening (gedefinieerd als het gemiddelde van de drievoudige ECG's)

  °QTcF-interval bij screening <450msec (met behulp van Fridericia's correctie)

• Moet LEE011 en everolimus capsules/tabletten kunnen slikken
• Hersteld van bijwerkingen (tot graad 1 of minder toxiciteit volgens CTCAE 4.0) als gevolg van eerder toegediende middelen *OPMERKING: door chemotherapie geïnduceerde alopecia en graad 2 neuropathie zijn acceptabel

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van LEE011 of everolimus
• Eerdere behandeling met een CDK 4/6-remmer of een mTOR-remmer

• Heeft eerder chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of is niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij aanvang) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

  *Opmerking: Proefpersonen met < Graad 2 neuropathie of door chemotherapie geïnduceerde alopecia vormen een uitzondering op dit criterium en komen mogelijk in aanmerking voor het onderzoek

• Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker

• Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

  • Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de studiebehandeling
  • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzym-inducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen
• Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
• Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie (testen niet verplicht)
• De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.).
• Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door HbA1c >8% ondanks adequate therapie. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of diabetes mellitus (DM) kunnen worden opgenomen, maar de bloedglucose en de antidiabetische behandeling moeten tijdens het onderzoek nauwlettend worden gecontroleerd en indien nodig worden aangepast.

• Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of cardiale repolarisatieafwijking, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis van myocardinfarct (MI), angina pectoris, symptomatische pericarditis of coronaire bypass-transplantaat (CABG) binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
  • Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
  • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:
  • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie
  • Gelijktijdige medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze torsades de pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie (bijv. binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel)
  • Onvermogen om het QTcF-interval te bepalen
  • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)

• Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan niet worden stopgezet 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel

  • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen, die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
  • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen

• Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen ≤2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die nog niet volledig hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling

  °De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses, topische toepassingen (bijv. bij huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. bij obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire)

• Deelname aan een eerdere onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van wat langer is
• Patiënt die ≤ 4 weken radiotherapie heeft gekregen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van dergelijke therapie (uitzonderingen omvatten alopecia) of bij wie ≥ 25 % van het beenmerg (Ellis, 1961) werd bestraald
• Patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van belangrijke bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet beschouwd als een grote operatie)
• Patiënt met een Child-Pugh-score B of C
• Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting tot aan het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.