Une étude de LEE011 avec l'évérolimus chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées

Critère d'intégration:

• Le patient a signé le consentement éclairé avant que toute procédure de dépistage ne soit effectuée et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole.
• Adultes ≥ 18 ans

• Diagnostic histologique ou cytologique d'un WDNET, Ki67 ≤ 30 %, non résécable, d'origine intestinale antérieure (thymique, broncho-pulmonaire, gastrique, duodénale et pancréatique) confirmé par l'établissement d'inscription

  *Remarque : si les patients ont une TNE fonctionnelle, ils sont autorisés à continuer sur un analogue de la somatostatine pour le contrôle des symptômes hormonaux

• Le patient MSK dispose de tissus provenant d'une biopsie précédente pour l'évaluation de biomarqueurs prédictifs potentiels. Si le tissu n'est pas disponible pour le patient MSK, un nouvel échantillon de tumeur devra être obtenu avant le début du traitement de l'étude. Si le tissu archivé est disponible, le patient du site participant fournira l'évaluation des biomarqueurs prédictifs potentiels. Si le tissu n'est pas disponible pour le patient du site participant, un nouvel échantillon de tumeur est facultatif avant le début du traitement de l'étude.
• Preuve radiologique documentée de la progression de la maladie (mesurable ou non mesurable) ≤ 12 mois avant l'inscription
• Maladie qui ne se prête actuellement pas à une résection chirurgicale à visée curative, telle que déterminée par l'investigateur traitant
• Maladie mesurable telle que définie par RECIST v1.1
• Statut de performance ECOG 0 ou 1 ou statut de performance KPS 100 à 70

• Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 x 10^9/L
  • Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • RIN ≤ 1,5
  • Créatinine sérique <1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
  • En l'absence de métastases hépatiques, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 x LSN. Si un patient a des métastases hépatiques, ALT et AST <5 x LSN
  • Bilirubine totale < LSN ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN ou bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté

• Test de grossesse sérique négatif effectué ≤ 14 jours avant l'enregistrement, pour les femmes en âge de procréer uniquement Un test de grossesse sérique sera effectué ≤ 72 heures avant le début du traitement en tant que paramètre de pré-traitement. Toutes les femmes en âge de procréer et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception adéquates (par ex. préservatifs en latex) tout au long de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

  † Une femme en âge de procréer est une femme sexuellement mature qui : n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale; ou n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

• Patient avec un ECG standard à 12 dérivations avec les paramètres suivants lors de la sélection (définis comme la moyenne des ECG en trois exemplaires)

  Intervalle °QTcF au dépistage <450 msec (en utilisant la correction de Fridericia)

• Doit être capable d'avaler LEE011 et les gélules/comprimés d'évérolimus
• Récupéré d'événements indésirables (jusqu'à une toxicité de grade 1 ou moins selon CTCAE 4.0) dus à des agents administrés précédemment *REMARQUE : L'alopécie induite par la chimiothérapie et la neuropathie de grade 2 sont acceptables

Critère d'exclusion:

• Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des excipients de LEE011 ou d'évérolimus
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de CDK 4/6 ou un inhibiteur de mTOR

• A déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée par petites molécules dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré

  *Remarque : les sujets atteints de neuropathie < grade 2 ou d'alopécie induite par la chimiothérapie sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude

• - Le patient a une tumeur maligne ou maligne concomitante dans les 3 ans précédant le début du médicament à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus curativement réséqué

• Patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) à moins qu'ils ne répondent à TOUS les critères suivants :

  • Au moins 4 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude
  • Tumeur du SNC cliniquement stable au moment du dépistage et ne recevant pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales
• Le patient a une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Le patient a des antécédents connus d'infection par le VIH (test non obligatoire)
• Le patient a toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole (par ex. pancréatite chronique, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, etc.).
• Diabète sucré non contrôlé tel que défini par HbA1c> 8% malgré un traitement adéquat. Les patients ayant des antécédents connus d'altération de la glycémie à jeun ou de diabète sucré (DM) peuvent être inclus, mais la glycémie et le traitement antidiabétique doivent être étroitement surveillés tout au long de l'essai et ajustés si nécessaire

• Cardiopathie cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique ou de pontage aortocoronarien (CABG) dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
  • Cardiomyopathie documentée
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
  • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :
  • Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique
  • Médicaments concomitants présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent être interrompus ou remplacés par d'autres médicaments sûrs (par ex. dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du médicament à l'étude)
  • Incapacité à déterminer l'intervalle QTcF
  • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par exemple, bloc bifasciculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré)

• Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le début du médicament à l'étude

  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos, les caramboles et les oranges de Séville, qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5
  • Préparations/médicaments à base de plantes, compléments alimentaires

• Le patient reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou qui ne s'est pas complètement remis des effets secondaires d'un tel traitement

  °Les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées : doses uniques, applications topiques (par exemple, pour les éruptions cutanées), sprays inhalés (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (par exemple, intra-articulaires)

• Participation à une étude expérimentale antérieure dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue
• Patient qui a reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à cette thérapie (les exceptions incluent l'alopécie) ou chez qui ≥ 25 ans % de la moelle osseuse (Ellis, 1961) a été irradiée
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure)
• Patient avec un score de Child-Pugh B ou C
• Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.