Tutkimus LEE011:stä everolimuusin kanssa potilailla, joilla on edennyt neuroendokriiniset kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilas on allekirjoittanut tietoisen suostumuksen ennen seulontatoimenpiteitä ja pystyy noudattamaan protokollan vaatimuksia.
• Aikuiset ≥ 18 vuotta vanhat

• Histologinen tai sytologinen diagnoosi WDNET:stä, Ki67 ≤ 30 %, ei-leikkauskelpoinen, etusuolen alkuperää (kateenkorva, bronkopulmonaalinen, mahalaukku, pohjukaissuolen ja haima), jonka ilmoittautunut laitos on vahvistanut

  *Huomaa: Jos potilailla on toimiva NET, he voivat jatkaa somatostatiinianalogihoitoa hormonaalisten oireiden hallintaan

• MSK-potilaalla on saatavilla aiemmasta biopsiasta saatua kudosta mahdollisten ennustavien biomarkkerien arvioimiseksi. Jos kudosta ei ole saatavilla MSK-potilaalle, uusi kasvainnäyte on otettava ennen tutkimushoidon aloittamista. Jos arkistoitua kudosta on saatavilla, osallistuva potilas huolehtii mahdollisten ennustavien biomarkkerien arvioinnista. Jos kudosta ei ole saatavilla osallistuvan paikan potilaalle, uusi kasvainnäyte on valinnainen ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Dokumentoitu radiologinen näyttö sairauden etenemisestä (mitattavissa tai ei-mitattavissa) ≤12 kuukautta ennen ilmoittautumista
• Sairaus, jota ei tällä hetkellä voida hoitavan tutkijan määrittelemällä kirurgisella resektiolla parantavalla tarkoituksella
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n määrittelemällä tavalla
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 tai KPS-suorituskykytila ​​100–70

• Potilaalla on riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan seulonnassa:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 x 10^9/l
  • Verihiutaleet ≥ 100 x 10^9/l
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,5
  • Seerumin kreatiniini < 1,5 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min
  • Maksametastaasien puuttuessa alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 x ULN. Jos potilaalla on maksametastaaseja, ALAT- ja ASAT-arvot <5 x ULN
  • Kokonaisbilirubiini < ULN; tai kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin syndrooma

• Negatiivinen seerumin raskaustesti tehty ≤14 päivää ennen rekisteröintiä, vain hedelmällisessä iässä oleville naisille Seerumin raskaustesti tehdään ≤ 72 tuntia ennen hoidon aloittamista hoitoa edeltävänä parametrina. Kaikkien lisääntymiskykyisten naisten ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä (esim. lateksikondomit) koko tutkimuksen ajan ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

  † Lisääntymiskykyinen naaras on sukukypsä naaras, jolle: ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston leikkausta; tai hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 24 peräkkäisen kuukauden aikana).

• Potilas, jolla on tavallinen 12-kytkentäinen EKG ja seuraavat parametrit seulonnassa (määritelty kolmen EKG:n keskiarvona)

  °QTcF-väli seulonnassa <450 ms (käyttämällä Friderician korjausta)

• On kyettävä nielemään LEE011- ja everolimuusikapselit/tabletit
• Toipui aiemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista (asteen 1 tai pienempään toksisuuteen CTCAE 4.0:n mukaan) *HUOMAA: Kemoterapian aiheuttama hiustenlähtö ja asteen 2 neuropatia ovat hyväksyttäviä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalla on tunnettu yliherkkyys jollekin LEE011:n tai everolimuusin apuaineista
• Aikaisempi hoito CDK 4/6 -estäjillä tai mTOR-estäjillä

• Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (ts. ≤ Aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista

  *Huomautus: Koehenkilöt, joilla on < asteen 2 neuropatia tai kemoterapian aiheuttama hiustenlähtö, ovat poikkeus tästä kriteeristä ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen

• Potilaalla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, ei-melanomatoottista ihosyöpää tai parantavasti leikattua kohdunkaulan syöpää

• Potilaat, joilla on keskushermostoa (CNS), elleivät he täytä KAIKKI seuraavia kriteerejä:

  • Vähintään 4 viikkoa aiemman hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus) tutkimushoidon aloittamiseen
  • Kliinisesti stabiili keskushermoston kasvain seulonnan aikana ja steroideja ja/tai entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä aivometastaasien varalta
• Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)
• Potilaalla on tiedossa HIV-infektio (testaus ei pakollinen)
• Potilaalla on jokin muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä, estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi protokollan noudattamisen (esim. krooninen haimatulehdus, aktiiviset hoitamattomat tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot jne.).
• Hallitsematon diabetes mellitus HbA1c:n mukaan >8 % riittävästä hoidosta huolimatta. Potilaat, joiden tiedetään kärsineen paastoglukoositason heikkenemisestä tai diabetes melliuksesta (DM), voidaan ottaa mukaan, mutta verensokeria ja diabeteslääkitystä on seurattava tarkasti koko tutkimuksen ajan ja säädettävä tarvittaessa.

• Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai sydämen repolarisaatiopoikkeavuus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmin sydäninfarkti (MI), angina pectoris, oireinen perikardiitti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiografialla (ECHO)
  • Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa esiintynyt idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:
  • Torsades de Pointen (TdP) riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalemia tai hypomagnesemia, aiempi sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia
  • Samanaikaiset lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja/tai joiden tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointea ja joita ei voida keskeyttää tai korvata turvallisella vaihtoehtoisella lääkkeellä (esim. 5 puoliintumisajan sisällä tai 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista)
  • Kyvyttömyys määrittää QTcF-väliä
  • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkealaatuinen AV-katkos (esim. bifaskikulaarinen katkos, Mobitz-tyypin II ja kolmannen asteen AV-katkos)

• Potilas saa tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista lääkkeistä, eikä hänen käyttöä voida lopettaa 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista

  • Tunnetut voimakkaat CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät, mukaan lukien greippi, greippihybridit, pummelot, tähtihedelmät ja Sevillan appelsiinit, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta.
  • Kasviperäiset valmisteet/lääkkeet, ravintolisät

• Potilas saa tai on saanut systeemisiä kortikosteroideja ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole täysin toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista

  °Seuraavat kortikosteroidien käyttötarkoitukset ovat sallittuja: kerta-annokset, paikalliset annokset (esim. ihottumaan), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim.

• Osallistuminen aikaisempaan tutkimustutkimukseen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai 5 tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan kumpi on pidempi
• Potilas, joka on saanut sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja joka ei ole toipunut asteeseen 1 tai parempaan tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (poikkeuksia ovat hiustenlähtö) tai joilla ≥ 25 % luuytimestä (Ellis, 1961) säteilytettiin
• Potilaalle on tehty suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista (kasvainbiopsiaa ei pidetä suurena leikkauksena)
• Potilas, jolla on Child-Pugh-pisteet B tai C
• Potilaalla on aiemmin ollut lääketieteellisen hoito-ohjelman noudattamatta jättäminen tai kyvyttömyys antaa suostumusta
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen tiineyden päättymiseen asti ja joka on vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä.