En undersøgelse af LEE011 med Everolimus hos patienter med avancerede neuroendokrine tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienten har underskrevet det informerede samtykke før eventuelle screeningsprocedurer udføres og er i stand til at overholde protokolkravene.
• Voksne ≥ 18 år

• Histologisk eller cytologisk diagnose af en WDNET, Ki67 ≤ 30 %, ikke-operabel, af fortarms oprindelse (tymisk, bronkopulmonal, gastrisk, duodenal og pancreas) bekræftet af den indskrivende institution

  *Bemærk: Hvis patienter har et funktionelt NET, har de tilladelse til at fortsætte på en somatostatinanalog til hormonel symptomkontrol

• MSK-patient har væv tilgængeligt fra en tidligere biopsi til evaluering af potentielle prædiktive biomarkører. Hvis væv ikke er tilgængeligt for MSK-patienter, skal der tages en ny tumorprøve før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. Hvis arkiveret væv er tilgængeligt, vil patienten på det deltagende sted sørge for evaluering af potentielle prædiktive biomarkører. Hvis væv ikke er tilgængeligt for patienten på det deltagende sted, er en ny tumorprøve valgfri før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Dokumenteret radiologisk evidens for sygdomsprogression (målbar eller ikke-målbar) ≤12 måneder før indskrivning
• Sygdom, der i øjeblikket ikke er modtagelig for kirurgisk resektion med kurativ hensigt som bestemt af den behandlende investigator
• Målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1
• ECOG ydeevne status 0 eller 1 eller KPS ydeevne status 100 til 70

• Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier ved screening:

  • Absolut neutrofiltal ≥1,5 x 10^9/L
  • Blodplader ≥ 100 x 10^9/L
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤ 1,5
  • Serumkreatinin <1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
  • I fravær af levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <2,5 x ULN. Hvis en patient har levermetastaser, ALAT og ASAT <5 x ULN
  • Total bilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom

• Negativ serumgraviditetstest udført ≤14 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder. En serumgraviditetstest vil blive udført ≤ 72 timer før behandlingsstart som en præ-behandlingsparameter. Alle kvinder med reproduktionspotentiale og deres partnere skal acceptere at bruge passende præventionsmetoder (f. latexkondomer) gennem hele undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

  † En kvinde med reproduktionspotentiale er en kønsmoden kvinde, der: ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

• Patient med standard 12-aflednings-EKG med følgende parametre ved screening (defineret som gennemsnittet af de tredobbelte EKG'er)

  °QTcF-interval ved screening <450msec (ved hjælp af Fridericias korrektion)

• Skal kunne sluge LEE011 og everolimus kapsler/tabletter
• Genvundet fra uønskede hændelser (til grad 1 eller mindre toksicitet ifølge CTCAE 4.0) på grund af midler administreret tidligere *BEMÆRK: Kemoterapi-induceret alopeci og grad 2 neuropati er acceptable

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i LEE011 eller everolimus
• Tidligere behandling med en CDK 4/6-hæmmer eller en mTOR-hæmmer

• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler inden for 2 uger før studiedag 1, eller som ikke er blevet rask (dvs. ≤ Grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel

  *Bemærk: Forsøgspersoner med < Grade 2 neuropati eller kemoterapi-induceret alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen

• Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af forsøgslægemidlet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekarcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft

• Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre de opfylder ALLE følgende kriterier:

  • Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen
  • Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser
• Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller gastrointestinal sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne betydeligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Patienten har en kendt historie med HIV-infektion (test ikke obligatorisk)
• Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen (f.eks. kronisk pancreatitis, aktive ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.).
• Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved HbA1c >8 % trods tilstrækkelig behandling. Patienter med en kendt anamnese med nedsat fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling skal overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov

• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

  • Anamnese med myokardieinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk pericarditis eller koronararterie bypass graft (CABG) inden for 6 måneder før studiestart
  • Dokumenteret kardiomyopati
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
  • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inklusive ukorrigeret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, anamnese med hjerteinsufficiens eller anamnese med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
  • Samtidig medicinering med kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres eller erstattes af sikker alternativ medicin (f. inden for 5 halveringstider eller 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet)
  • Manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig AV-blok (f.eks. bifascikulær blokering, Mobitz type II og tredje grads AV-blok)

• Patienten får i øjeblikket nogen af ​​følgende medikamenter og kan ikke seponeres 7 dage før start af studielægemidlet

  • Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummelos, star-fruit og Sevilla-appelsiner, der har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5
  • Urtepræparater/medicin, kosttilskud

• Patienten modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er helt kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling

  °Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære)

• Deltagelse i en forudgående undersøgelse inden for 30 dage før tilmelding eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst
• Patient, der har modtaget strålebehandling ≤4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci), eller hos hvem ≥25 % af knoglemarven (Ellis, 1961) blev bestrålet
• Patienten har fået foretaget en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af studiemedicinen eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation)
• Patient med en Child-Pugh-score B eller C
• Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.