Badanie LEE011 z ewerolimusem u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent podpisał Świadomą Zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych i jest w stanie zastosować się do wymagań protokołu.
• Dorośli ≥ 18 lat

• Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne WDNET, Ki67 ≤ 30%, nieoperacyjne, pochodzące z jelita przedniego (grasicy, oskrzeli, żołądka, dwunastnicy i trzustki) potwierdzone przez instytucję rejestrującą

  *Uwaga: jeśli pacjenci mają funkcjonalną NET, mogą kontynuować leczenie analogiem somatostatyny w celu hormonalnej kontroli objawów

• Pacjent MSK ma dostępną tkankę z poprzedniej biopsji do oceny potencjalnych biomarkerów prognostycznych. Jeśli tkanka pacjenta z MSK nie jest dostępna, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania należy pobrać nową próbkę guza. Jeśli dostępna jest zarchiwizowana tkanka, pacjent uczestniczący w ośrodku przeprowadzi ocenę potencjalnych biomarkerów prognostycznych. Jeśli tkanka nie jest dostępna dla pacjenta uczestniczącego w badaniu, pobranie nowej próbki guza jest opcjonalne przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Udokumentowane dowody radiologiczne progresji choroby (mierzalne lub niemierzalne) ≤12 miesięcy przed włączeniem
• Choroba, która obecnie nie podlega resekcji chirurgicznej z zamiarem wyleczenia, zgodnie z ustaleniami prowadzącego badania
• Mierzalna choroba zgodnie z definicją RECIST v1.1
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1 lub stan wydajności KPS od 100 do 70

• Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi podczas badania przesiewowego:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 x 10^9/l
  • Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,5
  • Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
  • W przypadku braku przerzutów do wątroby, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <2,5 x GGN. Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, ALT i AST <5 x GGN
  • bilirubina całkowita < GGN; lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta

• Ujemny test ciążowy z surowicy wykonany ≤ 14 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym Test ciążowy z surowicy zostanie wykonany ≤ 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia jako parametr przed leczeniem. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji (np. prezerwatywy lateksowe) przez cały okres badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

  † Kobieta w wieku rozrodczym to dojrzała płciowo kobieta, która: nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).

• Pacjent ze standardowym 12-odprowadzeniowym EKG z następującymi parametrami podczas badania przesiewowego (zdefiniowanymi jako średnia z trzech powtórzeń EKG)

  Odstęp °QTcF podczas badania przesiewowego <450 ms (z zastosowaniem poprawki Fridericia)

• Musi być w stanie połykać kapsułki/tabletki LEE011 i ewerolimusu
• Wyzdrowienie po zdarzeniach niepożądanych (do stopnia toksyczności 1 lub niższej według CTCAE 4.0) spowodowanych wcześniej podanymi środkami *UWAGA: Dopuszczalne jest łysienie wywołane chemioterapią i neuropatia stopnia 2

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent ma znaną nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą LEE011 lub ewerolimus
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem CDK 4/6 lub inhibitorem mTOR

• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. ≤ stopnia 1 lub na początku badania) od zdarzeń niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym lekiem

  *Uwaga: Osoby z neuropatią < stopnia 2 lub łysieniem wywołanym chemioterapią stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania

• Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy

• Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

  • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
  • Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu
• Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV (testowanie nie jest obowiązkowe)
• U pacjenta występuje jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazać do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem (np. przewlekłe zapalenie trzustki, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.).
• Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako HbA1c >8% pomimo odpowiedniego leczenia. Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nieprawidłową glikemią na czczo lub cukrzycą (DM) mogą zostać włączeni, jednak należy ściśle monitorować poziom glukozy we krwi i leczenie przeciwcukrzycowe przez cały okres badania iw razie potrzeby dostosowywać

• Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowa repolaryzacja serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Przebyty zawał mięśnia sercowego (MI), dławica piersiowa, objawowe zapalenie osierdzia lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
  • Udokumentowana kardiomiopatia
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, co określono na podstawie skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:
  • Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie
  • Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i (lub) wywoływaniu torsades de pointe, których nie można odstawić ani zastąpić bezpiecznymi lekami alternatywnymi (np. w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku)
  • Niemożność określenia odstępu QTcF
  • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok typu Mobitz II i blok AV III stopnia)

• Pacjent otrzymuje obecnie którykolwiek z poniższych leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku

  • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelo, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie, które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5
  • Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety

• Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub który nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia

  °Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: dawki pojedyncze, zastosowania miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub wstrzyknięcia miejscowe (np. dostawowo).

• Udział we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
• Pacjent, który otrzymał radioterapię ≤4 tygodni lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i który nie powrócił do stopnia 1 lub wyższego z powodu skutków ubocznych takiej terapii (wyjątki obejmują łysienie) lub u którego ≥25 % szpiku kostnego (Ellis, 1961) zostało napromieniowane
• Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację)
• Pacjent z oceną Child-Pugh B lub C
• Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.