Um estudo de LEE011 com everolimus em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados

Critério de inclusão:

• O paciente assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido antes da realização de qualquer procedimento de triagem e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
• Adultos ≥ 18 anos

• Diagnóstico histológico ou citológico de WDNET, Ki67 ≤ 30%, irressecável, de origem do intestino anterior (tímico, broncopulmonar, gástrico, duodenal e pancreático) confirmado pela instituição de inscrição

  *Observação: Se os pacientes tiverem um TNE funcional, eles podem continuar com um análogo da somatostatina para controle dos sintomas hormonais

• O paciente MSK tem tecido disponível de uma biópsia anterior para a avaliação de potenciais biomarcadores preditivos. Se o tecido não estiver disponível para o paciente com MSK, uma nova amostra de tumor precisará ser obtida antes do início do tratamento do estudo. Se o tecido arquivado estiver disponível, o paciente do centro participante fornecerá a avaliação de possíveis biomarcadores preditivos. Se o tecido não estiver disponível para o paciente do centro participante, uma nova amostra de tumor é opcional antes do início do tratamento do estudo.
• Evidência radiológica documentada para progressão da doença (mensurável ou não mensurável) ≤12 meses antes da inscrição
• Doença que atualmente não é passível de ressecção cirúrgica com intenção curativa, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento
• Doença mensurável conforme definido por RECIST v1.1
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1 ou status de desempenho KPS 100 a 70

• O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais na triagem:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • RNI ≤ 1,5
  • Creatinina sérica <1,5 mg/dL ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
  • Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <2,5 x LSN. Se um paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST <5 x LSN
  • Bilirrubina total < LSN; ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada

• Teste de gravidez sérico negativo realizado ≤ 14 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar Um teste sérico de gravidez será realizado ≤ 72 horas antes do início do tratamento como parâmetro pré-tratamento. Todas as mulheres com potencial reprodutivo e seus parceiros devem concordar em usar métodos adequados de controle de natalidade (p. preservativos de látex) durante todo o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.

  † Uma mulher com potencial reprodutivo é uma mulher sexualmente madura que: não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

• Paciente com ECG padrão de 12 derivações com os seguintes parâmetros na triagem (definido como a média dos ECGs triplicados)

  °Intervalo QTcF na triagem <450msec (usando a correção de Fridericia)

• Deve ser capaz de engolir LEE011 e cápsulas/comprimidos de everolimus
• Recuperado de eventos adversos (para grau 1 ou menos toxicidade de acordo com CTCAE 4.0) devido a agentes administrados anteriormente *NOTA: Alopecia induzida por quimioterapia e neuropatia de grau 2 são aceitáveis

Critério de exclusão:

• O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de LEE011 ou everolimus
• Tratamento anterior com um inibidor de CDK 4/6 ou um inibidor de mTOR

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  *Observação: Indivíduos com neuropatia < Grau 2 ou alopecia induzida por quimioterapia são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo

• O paciente tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente

• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que preencham TODOS os seguintes critérios:

  • Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
  • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e sem receber esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais
• O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (teste não obrigatório)
• O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a adesão ao protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.).
• Diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c >8%, apesar da terapia adequada. Pacientes com histórico conhecido de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos, no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante o estudo e ajustados conforme necessário

• Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de infarto do miocárdio (IM), angina pectoris, pericardite sintomática ou enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
  • Cardiomiopatia documentada
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:
  • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática
  • Medicação(ões) concomitante(s) com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecida por causar Torsades de Pointe que não pode ser descontinuada ou substituída por medicação alternativa segura (p. dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo)
  • Incapacidade de determinar o intervalo QTcF
  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)

• O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo

  • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha, que têm uma janela terapêutica estreita e são metabolizados predominantemente através do CYP3A4/5
  • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos

• O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento

  °Os seguintes usos de corticosteróides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares)

• Participação em um estudo experimental anterior dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo
• Paciente que recebeu radioterapia ≤4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia) ou em quem ≥25 % da medula óssea (Ellis, 1961) foi irradiada
• O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada uma cirurgia de grande porte)
• Paciente com escore Child-Pugh B ou C
• O paciente tem histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo.