進行神経内分泌腫瘍患者におけるLEE011とエベロリムスの研究

包含基準:

• -患者は、スクリーニング手順が実行される前にインフォームドコンセントに署名しており、プロトコルの要件を順守することができます。
• 18歳以上の成人

• -WDNETの組織学的または細胞学的診断、Ki67≤30％、切除不能、前腸由来（胸腺、気管支肺、胃、十二指腸、および膵臓） 登録機関によって確認された

  *注: 患者の NET が機能している場合は、ホルモン症状をコントロールするためにソマトスタチン アナログを継続することが許可されています。

• MSK患者は、潜在的な予測バイオマーカーの評価のために、以前の生検から入手可能な組織を持っています。 MSK 患者の組織が利用できない場合、研究治療の開始前に新しい腫瘍標本を入手する必要があります。アーカイブされた組織が利用可能な場合、参加施設の患者は潜在的な予測バイオマーカーの評価を提供します。 参加部位の患者が組織を利用できない場合は、研究治療の開始前に新しい腫瘍標本を任意で使用できます。
• -疾患の進行に関する文書化された放射線学的証拠（測定可能または測定不能） 登録前の≤12か月
• -現在、治験責任医師によって決定された治癒目的の外科的切除に適していない疾患
• -RECIST v1.1で定義された測定可能な疾患
• ECOGパフォーマンスステータス0または1またはKPSパフォーマンスステータス100～70

• -患者は、スクリーニング時に次の検査値によって定義される適切な骨髄および臓器機能を持っています。

  • -絶対好中球数≧1.5 x 10^9/L
  • 血小板≧100×10^9/L
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • INR ≤ 1.5
  • -血清クレアチニン<1.5mg/dLまたはクレアチニンクリアランス≥50mL/分
  • 肝転移がない場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) <2.5 x ULN。 -患者に肝転移がある場合、ALTおよびAST <5 x ULN
  • 総ビリルビン < ULN;または総ビリルビン≤3.0 x ULN または直接ビリルビン≤1.5 x ULN 十分に文書化されたギルバート症候群の患者

• -登録の14日前までに行われた陰性の血清妊娠検査、出産の可能性のある女性のみ 血清妊娠検査は、治療前のパラメーターとして治療開始の72時間前までに実施されます。 生殖能力のあるすべての女性とそのパートナーは、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります (例: ラテックスコンドーム）を試験中および治験薬の最終投与後 30 日間。

  † 生殖能力のある女性とは、性的に成熟した女性であり、子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない。または、少なくとも連続 24 か月間、自然に閉経後になっていない (つまり、過去 24 か月連続で月経があった)。

• -スクリーニング時に次のパラメータを持つ標準的な12リードECGの患者（3回のECGの平均として定義）

  スクリーニング時の°QTcF間隔<450ミリ秒（フリデリシアの補正を使用）

• LEE011およびエベロリムスのカプセル/錠剤を飲み込めること
• -以前に投与された薬剤による有害事象（CTCAE 4.0によるとグレード1以下の毒性まで）から回復 *注：化学療法による脱毛症およびグレード2の神経障害は許容されます

除外基準:

• -患者は、LEE011またはエベロリムスの賦形剤のいずれかに対して既知の過敏症を持っています
• CDK 4/6阻害剤またはmTOR阻害剤による以前の治療

• -以前に化学療法を受けたことがある、1日目の研究の2週間前までに低分子療法を標的にした、または回復していない（すなわち ≤ グレード 1 またはベースライン時) 以前に投与された薬剤による有害事象から

  *注: グレード 2 未満の神経障害または化学療法誘発性脱毛症の被験者は、この基準の例外であり、研究の対象となる場合があります

• -患者は、治験薬を開始する前の3年以内に悪性腫瘍または悪性腫瘍を併発していますが、例外として、適切に治療された、基底または扁平上皮癌、非黒色腫性皮膚癌、または治癒的に切除された子宮頸癌

• -中枢神経系（CNS）に関与している患者は、次の基準をすべて満たしていない場合：

  • -以前の治療完了（放射線および/または手術を含む）から研究治療の開始までの少なくとも4週間
  • -スクリーニング時に臨床的に安定したCNS腫瘍であり、脳転移に対するステロイドおよび/または酵素誘導抗てんかん薬を受けていない
• -患者は、胃腸（GI）機能の障害または治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患を有する（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）
• -患者はHIV感染の既知の病歴を持っています（検査は必須ではありません）
• 患者は、治験責任医師の判断で、容認できない安全上のリスクを引き起こす、臨床試験への患者の参加を禁忌とする、または治験実施計画書の遵守を危うくする、その他の重度および/または制御不能な病状を併発している (例: 慢性膵炎、未治療または制御されていない活発な真菌、細菌またはウイルス感染など）。
• -適切な治療にもかかわらず、HbA1c > 8％で定義される制御されていない真性糖尿病。 空腹時血糖障害または真性糖尿病（DM）の既知の病歴を持つ患者が含まれる場合がありますが、血糖および抗糖尿病治療は、試験全体を通じて綿密に監視し、必要に応じて調整する必要があります

• -臨床的に重要な、制御されていない心臓病および/または心臓の再分極異常、以下のいずれかを含む：

  • -心筋梗塞（MI）、狭心症、症候性心膜炎、または冠動脈バイパス移植片（CABG）の病歴 研究登録前の6か月以内
  • 文書化された心筋症
  • -左室駆出率 (LVEF) < 50% (Multiple Gated Acquisition (MUGA) スキャンまたは心エコー図 (ECHO) で決定)
  • QT延長症候群または特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴、または以下のいずれか：
  • Torsades de Pointe (TdP) の危険因子には、未修正の低カリウム血症または低マグネシウム血症、心不全の病歴、または臨床的に重要な/症候性徐脈の病歴が含まれます。
  • -QT間隔を延長する既知のリスクがある併用薬、および/または中止できない、または安全な代替薬に置き換えることができないTorsades de Pointeを引き起こすことが知られている併用薬（例： 5 半減期以内または治験薬開始前 7 日間)
  • QTcF間隔を決定できない
  • 臨床的に重大な心不整脈（心室頻拍など）、完全な左脚ブロック、高悪性度房室ブロック（二束性ブロック、Mobitz II 型および 3 度房室ブロックなど）

• -患者は現在、次のいずれかの薬を服用しており、治験薬を開始する7日前に中止することはできません

  • CYP3A4/5 の既知の強力な誘導因子または阻害因子 (グレープフルーツ、グレープフルーツ ハイブリッド、プメロス、スターフルーツ、セビリア オレンジなど) は、治療域が狭く、主に CYP3A4/5 を介して代謝されます。
  • ハーブ調剤/医薬品、栄養補助食品

• -患者は現在、全身性コルチコステロイドを受け取っているか、治験薬を開始する2週間前までに受けたことがある、またはそのような治療の副作用から完全に回復していない

  °コルチコステロイドの次の使用が許可されています：単回投与、局所適用（発疹など）、吸入スプレー（閉塞性気道疾患など）、点眼薬または局所注射（関節内など）

• -登録前30日以内の以前の治験への参加、または治験薬の半減期の5以内のいずれか長い方
• -治験薬を開始する前に、4週間以下の放射線療法または2週間以下の緩和のための限られたフィールド放射線療法を受け、そのような治療の関連する副作用からグレード1以上に回復していない患者（例外は脱毛症を含む）または25歳以上の患者骨髄 (Ellis, 1961) の % が照射された
• -患者は治験薬を開始する前の14日以内に大手術を受けたか、または主要な副作用から回復していません（腫瘍生検は主要な手術とは見なされません）
• Child-PughスコアがBまたはCの患者
• -患者は、医療レジメンの不遵守または同意を与えることができないという歴史を持っています
• 妊娠中または授乳中 (授乳中) の女性。妊娠は、受胎後、妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認されます。