En studie av LEE011 med Everolimus hos patienter med avancerade neuroendokrina tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienten har undertecknat det informerade samtycket innan några screeningprocedurer utförs och kan följa protokollkraven.
• Vuxna ≥ 18 år

• Histologisk eller cytologisk diagnos av ett WDNET, Ki67 ≤ 30 %, inoperabel, av förtarmsursprung (tymisk, bronkopulmonell, gastrisk, duodenal och pankreatisk) bekräftad av den inskrivna institutionen

  *Obs: Om patienter har ett fungerande NET, tillåts de fortsätta på en somatostatinanalog för hormonell symtomkontroll

• MSK-patienten har vävnad tillgänglig från en tidigare biopsi för utvärdering av potentiella prediktiva biomarkörer. Om vävnad inte är tillgänglig för MSK-patienter måste ett nytt tumörprov tas innan studiebehandlingen påbörjas. Om arkiverad vävnad är tillgänglig kommer patienten på deltagande plats att tillhandahålla utvärderingen av potentiella prediktiva biomarkörer. Om vävnad inte är tillgänglig för patienten på den deltagande platsen är ett nytt tumörprov valfritt innan studiebehandlingen påbörjas.
• Dokumenterade radiologiska bevis för sjukdomsprogression (mätbar eller icke-mätbar) ≤12 månader före inskrivning
• Sjukdom som för närvarande inte är mottaglig för kirurgisk resektion med kurativ avsikt enligt bestämt av den behandlande utredaren
• Mätbar sjukdom enligt definition av RECIST v1.1
• ECOG-prestandastatus 0 eller 1 eller KPS-prestandastatus 100 till 70

• Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt definitionen av följande laboratorievärden vid screening:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1,5 x 10^9/L
  • Blodplättar ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤ 1,5
  • Serumkreatinin <1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min
  • I frånvaro av levermetastaser, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) <2,5 x ULN. Om en patient har levermetastaser, ALAT och ASAT <5 x ULN
  • Totalt bilirubin < ULN; eller totalt bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom

• Negativt serumgraviditetstest utfört ≤14 dagar före registrering, endast för kvinnor i fertil ålder. Ett serumgraviditetstest kommer att utföras ≤ 72 timmar före behandlingsstart som en pre-behandlingsparameter. Alla kvinnor med reproduktionspotential och deras partner måste gå med på att använda adekvata preventivmedel (t.ex. latexkondomer) under hela studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

  † En kvinna med reproduktionspotential är en sexuellt mogen kvinna som: inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).

• Patient med standard 12-avlednings-EKG med följande parametrar vid screening (definierad som medelvärdet av tredubbla EKG)

  °QTcF-intervall vid screening <450msec (med Fridericias korrigering)

• Måste kunna svälja LEE011 och everolimus kapslar/tabletter
• Återhämtad från biverkningar (till grad 1 eller lägre toxicitet enligt CTCAE 4.0) på grund av medel som administrerats tidigare *OBS: Kemoterapi-inducerad alopeci och grad 2 neuropati är acceptabla

Exklusions kriterier:

• Patienten har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i LEE011 eller everolimus
• Tidigare behandling med en CDK 4/6-hämmare eller en mTOR-hämmare

• Har tidigare haft kemoterapi, riktad småmolekylär behandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤ Grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel

  *Obs: Försökspersoner med < Grad 2 neuropati eller kemoterapi-inducerad alopeci är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien

• Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år innan studieläkemedlet påbörjades, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer

• Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS) såvida de inte uppfyller ALLA följande kriterier:

  • Minst 4 veckor från tidigare avslutad terapi (inklusive strålning och/eller kirurgi) till att studiebehandlingen påbörjas
  • Kliniskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening och inte får steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser
• Patienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
• Patienten har en känd historia av HIV-infektion (testning är inte obligatorisk)
• Patienten har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. kronisk pankreatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, etc.).
• Okontrollerad diabetes mellitus enligt definition av HbA1c >8 % trots adekvat behandling. Patienter med en känd historia av nedsatt fasteglukos eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderas, men blodsocker och antidiabetesbehandling måste övervakas noggrant under hela studien och justeras vid behov

• Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelse, inklusive något av följande:

  • Anamnes med hjärtinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk perikardit eller kranskärlsbypasstransplantat (CABG) inom 6 månader före studiestart
  • Dokumenterad kardiomyopati
  • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom Multiple Gated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
  • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:
  • Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, historia av hjärtsvikt eller historia av kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi
  • Samtidig medicinering med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller kända för att orsaka Torsades de Pointe som inte kan avbrytas eller ersättas med säker alternativ medicinering (t. inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas)
  • Oförmåga att bestämma QTcF-intervallet
  • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)

• Patienten får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas

  • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner, som har ett smalt terapeutiskt fönster och huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4/5
  • Örtpreparat/läkemedel, kosttillskott

• Patienten får för närvarande eller har fått systemiska kortikosteroider ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades, eller som inte har återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling

  °Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: engångsdoser, topikala appliceringar (t.ex. mot hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära)

• Deltagande i en tidigare undersökningsstudie inom 30 dagar före registrering eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst
• Patient som har fått strålbehandling ≤4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan behandling (undantag inkluderar alopeci) eller hos vilken ≥25 % av benmärgen (Ellis, 1961) bestrålades
• Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar (tumörbiopsi betraktas inte som en större operation)
• Patient med Child-Pugh-poäng B eller C
• Patienten har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning tills graviditeten avbryts, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.