Un estudio de LEE011 con everolimus en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados

Criterios de inclusión:

• El paciente ha firmado el consentimiento informado antes de que se realice cualquier procedimiento de detección y puede cumplir con los requisitos del protocolo.
• Adultos ≥ 18 años

• Diagnóstico histológico o citológico de WDNET, Ki67 ≤ 30 %, irresecable, de origen en el intestino anterior (tímico, broncopulmonar, gástrico, duodenal y pancreático) confirmado por la institución de inscripción

  *Nota: si los pacientes tienen un NET funcional, se les permite continuar con un análogo de somatostatina para el control de los síntomas hormonales.

• El paciente con MSK tiene tejido disponible de una biopsia previa para la evaluación de posibles biomarcadores predictivos. Si no hay tejido disponible para el paciente con MSK, será necesario obtener una nueva muestra de tumor antes de comenzar el tratamiento del estudio. Si hay tejido archivado disponible, el paciente del sitio participante proporcionará la evaluación de posibles biomarcadores predictivos. Si no hay tejido disponible para el paciente del sitio participante, una nueva muestra de tumor es opcional antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Evidencia radiológica documentada de progresión de la enfermedad (medible o no medible) ≤12 meses antes de la inscripción
• Enfermedad que actualmente no es susceptible de resección quirúrgica con intención curativa según lo determine el investigador tratante
• Enfermedad medible según la definición de RECIST v1.1
• Estado funcional ECOG 0 o 1 o estado funcional KPS 100 a 70

• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio en la selección:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • RIN ≤ 1,5
  • Creatinina sérica <1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min
  • En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <2,5 x LSN. Si un paciente tiene metástasis hepáticas, ALT y AST <5 x LSN
  • Bilirrubina total <LSN; o bilirrubina total ≤3,0 x ULN o bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado

• Prueba de embarazo en suero negativa realizada ≤ 14 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil Se realizará una prueba de embarazo en suero ≤ 72 horas antes del inicio del tratamiento como parámetro previo al tratamiento. Todas las mujeres en edad reproductiva y sus parejas deben estar de acuerdo en utilizar métodos adecuados de control de la natalidad (p. preservativos de látex) durante todo el estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

  † Una mujer con potencial reproductivo es una mujer sexualmente madura que: no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores).

• Paciente con ECG estándar de 12 derivaciones con los siguientes parámetros en la selección (definidos como la media de los ECG triplicados)

  Intervalo °QTcF en la selección <450 mseg (usando la corrección de Fridericia)

• Debe poder tragar LEE011 y cápsulas/tabletas de everolimus
• Recuperado de eventos adversos (toxicidad de grado 1 o menos según CTCAE 4.0) debido a agentes administrados previamente *NOTA: la alopecia inducida por quimioterapia y la neuropatía de grado 2 son aceptables

Criterio de exclusión:

• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de LEE011 o everolimus
• Tratamiento previo con un inhibidor de CDK 4/6 o un inhibidor de mTOR

• Ha tenido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  *Nota: Los sujetos con neuropatía < Grado 2 o alopecia inducida por quimioterapia son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio

• El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa

• Pacientes con compromiso del sistema nervioso central (SNC) a menos que cumplan TODOS los siguientes criterios:

  • Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
  • Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales
• El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• El paciente tiene un historial conocido de infección por VIH (la prueba no es obligatoria)
• El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.).
• Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c >8% a pesar de una terapia adecuada. Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus (DM); sin embargo, la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético deben controlarse de cerca durante todo el ensayo y ajustarse según sea necesario.

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho, pericarditis sintomática o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
  • Miocardiopatía documentada
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:
  • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipopotasemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática
  • Medicamentos concomitantes con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no pueden suspenderse o reemplazarse por medicamentos alternativos seguros (p. dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio)
  • Incapacidad para determinar el intervalo QTcF
  • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)

• El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede interrumpirse 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio

  • Inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelos, híbridos de pomelo, pomelos, carambolas y naranjas de Sevilla, que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
  • Preparados/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos

• El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento.

  °Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares)

• Participación en un estudio de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo
• Paciente que haya recibido radioterapia ≤4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, y que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia) o en quien ≥25 % de la médula ósea (Ellis, 1961) fue irradiada
• El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor)
• Paciente con Child-Pugh score B o C
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.