A LEE011 vizsgálata everolimusszal előrehaladott neuroendokrin daganatokban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A beteg minden szűrési eljárás elvégzése előtt aláírta a Tájékoztatott Hozzájárulást, és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.
• Felnőttek ≥ 18 évesek

• WDNET szövettani vagy citológiai diagnózisa, Ki67 ≤ 30%, nem reszekálható, előbél eredetű (csecsemőmirigy, bronchopulmonalis, gyomor, nyombél és hasnyálmirigy), amelyet a beiratkozó intézmény igazolt

  *Megjegyzés: Ha a betegek funkcionális NET-vel rendelkeznek, folytathatják a szomatosztatin analóg szedését a hormonális tünetek kezelésére

• Az MSK-betegben egy korábbi biopsziából származó szövet áll rendelkezésre a potenciális prediktív biomarkerek értékeléséhez. Ha az MSK-beteg számára nem áll rendelkezésre szövet, új tumormintát kell venni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Ha archivált szövet áll rendelkezésre, a résztvevő betegnek gondoskodnia kell a potenciális prediktív biomarkerek értékeléséről. Ha nem áll rendelkezésre szövet a részt vevő páciens számára, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt új tumorminta vétele opcionális.
• A betegség progressziójának dokumentált radiológiai bizonyítéka (mérhető vagy nem mérhető) ≤12 hónappal a felvétel előtt
• Betegség, amely jelenleg nem alkalmas gyógyító szándékú sebészi reszekcióra a kezelőorvos által meghatározottak szerint
• Mérhető betegség a RECIST v1.1 definíciója szerint
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1 vagy a KPS teljesítmény állapota 100 és 70 között

• A beteg megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, amint azt a következő laboratóriumi értékek határozzák meg a szűréskor:

  • Abszolút neutrofilszám ≥1,5 x 10^9/l
  • Vérlemezkék ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,5
  • Szérum kreatinin <1,5 mg/dl vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc
  • Májmetasztázisok hiányában az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának 2,5-szerese. Ha a betegnek májmetasztázisai vannak, az ALT és AST <5 x ULN
  • Összes bilirubin < ULN; vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN vagy direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél

• Negatív szérum terhességi teszt ≤ 14 nappal a regisztráció előtt, csak fogamzóképes korú nők számára A kezelés megkezdése előtt ≤ 72 órával szérum terhességi tesztet végeznek a kezelés előtti paraméterként. Minden szaporodóképes nőnek és partnerének bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlási módszerek alkalmazásába (pl. latex óvszer) a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 30 napig.

  † A szaporodási képességű nőstény olyan ivarérett nőstény, aki: nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).

• Beteg standard 12 elvezetéses EKG-val, a következő paraméterekkel a szűréskor (a háromszori EKG-k átlagaként definiálva)

  °QTcF intervallum szűréskor <450 ms (Fridericia korrekciójával)

• Lenyelnie kell a LEE011-et és az everolimusz kapszulát/tablettát
• A nemkívánatos eseményekből felépült (a CTCAE 4.0 szerint 1. fokozatú vagy annál kisebb toxicitásig) a korábban beadott szerek miatt *MEGJEGYZÉS: A kemoterápia által kiváltott alopecia és a 2. fokozatú neuropátia elfogadható

Kizárási kritériumok:

• A beteg ismerten túlérzékeny a LEE011 vagy az everolimusz bármely segédanyagára
• Korábbi kezelés CDK 4/6 gátlóval vagy mTOR gátlóval

• Korábban kemoterápiás, célzott kismolekulájú terápiában részesült a vizsgálat első napját megelőző 2 héten belül, vagy nem gyógyult meg (pl. ≤ 1. fokozat vagy kiinduláskor) a korábban alkalmazott szer okozta nemkívánatos események miatt

  *Megjegyzés: A < 2. fokozatú neuropátiában vagy kemoterápia által kiváltott alopeciában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.

• A betegnek egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganata van a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt, bazális vagy laphámsejtes karcinómát, nem melanomás bőrrákot vagy gyógyítólag reszekált méhnyakrákot.

• Központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek, kivéve, ha megfelelnek az alábbi MINDEN feltételnek:

  • Legalább 4 hét az előző terápia befejezésétől (beleértve a sugárzást és/vagy műtétet) a vizsgálati kezelés megkezdéséig
  • Klinikailag stabil központi idegrendszeri daganat a szűrés idején, és nem kapott szteroidot és/vagy enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszert agyi áttétek miatt
• A páciens gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció)
• A betegnek ismert HIV-fertőzése van (a tesztelés nem kötelező)
• A betegnek bármilyen más, egyidejűleg súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, ellenjavallja a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, aktív, kezeletlen vagy nem kontrollált gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések stb.).
• Kontrollálatlan diabetes mellitus a HbA1c >8%-a szerint megfelelő terápia ellenére. Olyan betegek is bevonhatók a vizsgálatba, akiknek a kórtörténetében károsodott éhomi glükózszint vagy diabetes mellitus (DM) szerepel, azonban a vércukorszintet és az antidiabetikus kezelést a vizsgálat során szorosan ellenőrizni kell, és szükség szerint módosítani kell.

• Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy szív repolarizációs rendellenessége, beleértve a következők bármelyikét:

  • Szívinfarktus (MI), angina pectoris, tünetekkel járó pericarditis vagy coronaria bypass graft (CABG) a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül
  • Dokumentált kardiomiopátia
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%, többszörös kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva
  • Hosszú QT-szindróma vagy családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:
  • A Torsades de Pointe (TdP) kockázati tényezői, beleértve a korrigálatlan hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, szívelégtelenség anamnézisében vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardiában
  • Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek), amelyeknél ismert a QT-intervallum meghosszabbításának kockázata és/vagy amelyek Torsades de Pointe-ot okoznak, és amelyeket nem lehet abbahagyni vagy biztonságos alternatív gyógyszerrel helyettesíteni (pl. 5 felezési időn belül vagy 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt)
  • Képtelenség meghatározni a QTcF intervallumot
  • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg-blokk, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadfokú AV-blokk)

• A beteg jelenleg a következő gyógyszerek bármelyikét kapja, és a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt 7 nappal nem lehet abbahagyni

  • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy inhibitorai, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pummelókat, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot, amelyek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak
  • Növényi készítmények/gyógyszerek, étrend-kiegészítők

• A beteg jelenleg szisztémás kortikoszteroidokat kap vagy kapott ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy aki nem gyógyult teljesen fel az ilyen kezelés mellékhatásaiból

  °A kortikoszteroidok alábbi alkalmazásai megengedettek: egyszeri adagok, helyi alkalmazás (pl. kiütések esetén), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek esetén), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. intraartikulárisan)

• Részvétel egy korábbi vizsgálati vizsgálatban a beiratkozást megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb
• Beteg, aki sugárkezelésben részesült ≤4 hétig, vagy korlátozott terepi besugárzást kapott palliáció céljából ≤2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, és aki nem gyógyult 1. vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivétel az alopecia), vagy akinél ≥25 a csontvelő %-át (Ellis, 1961) sugározták be
• A betegen a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 14 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy nem gyógyult fel a jelentős mellékhatásokból (a tumorbiopszia nem tekinthető jelentős műtétnek)
• B vagy C Child-Pugh pontszámú beteg
• A beteg anamnézisében nem tartotta be az orvosi kezelési rendet, vagy képtelen volt beleegyezését megadni
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, ahol a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol.