Studie LEE011 s everolimem u pacientů s pokročilými neuroendokrinními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacient podepsal informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen splnit požadavky protokolu.
• Dospělí ≥ 18 let

• Histologická nebo cytologická diagnóza WDNET, Ki67 ≤ 30 %, neresekabilní, předžaludkového původu (brzlík, bronchopulmonální, žaludeční, duodenální a pankreatická) potvrzená zařazující institucí

  *Poznámka: Pokud mají pacienti funkční NET, mohou pokračovat v léčbě somatostatinovým analogem pro kontrolu hormonálních symptomů

• Pacient s MSK má k dispozici tkáň z předchozí biopsie pro hodnocení potenciálních prediktivních biomarkerů. Pokud není tkáň pro pacienta s MSK dostupná, bude nutné před zahájením studijní léčby získat nový vzorek nádoru. Pokud je k dispozici archivovaná tkáň, pacient zúčastněného místa poskytne vyhodnocení potenciálních prediktivních biomarkerů. Pokud není tkáň pro pacienta zúčastněného místa k dispozici, je před zahájením studijní léčby volitelný nový vzorek nádoru.
• Dokumentovaný radiologický důkaz progrese onemocnění (měřitelné nebo neměřitelné) ≤ 12 měsíců před zařazením
• Onemocnění, které není v současné době vhodné k chirurgické resekci s kurativním záměrem, jak stanoví ošetřující zkoušející
• Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 nebo stav výkonu KPS 100 až 70

• Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami při screeningu:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 10^9/l
  • Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 1,5
  • Sérový kreatinin <1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
  • Při absenci jaterních metastáz alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) <2,5 x ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST <5 x ULN
  • Celkový bilirubin < ULN; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem

• Negativní těhotenský test v séru provedený ≤ 14 dní před registrací, pouze u žen ve fertilním věku Sérový těhotenský test bude proveden ≤ 72 hodin před zahájením léčby jako parametr před léčbou. Všechny ženy s reprodukčním potenciálem a jejich partneři musí souhlasit s používáním adekvátních metod antikoncepce (např. latexové kondomy) v průběhu studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

  † Žena s reprodukčním potenciálem je sexuálně zralá žena, která: neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

• Pacient se standardním 12svodovým EKG s následujícími parametry při screeningu (definovaný jako průměr z trojitého EKG)

  °QTcF interval při screeningu <450 ms (s použitím Fridericiovy korekce)

• Musí být schopen spolknout LEE011 a tobolky/tablety everolimu
• Zotavení z nežádoucích účinků (do stupně toxicity 1 nebo nižšího podle CTCAE 4.0) v důsledku dříve podaných látek *POZNÁMKA: Alopecie vyvolaná chemoterapií a neuropatie stupně 2 jsou přijatelné

Kritéria vyloučení:

• Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku LEE011 nebo everolimus
• Předchozí léčba inhibitorem CDK 4/6 nebo inhibitorem mTOR

• Měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami během 2 týdnů před prvním dnem studie nebo se neuzdravil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených dříve podanou látkou

  *Poznámka: Subjekty s neuropatií < 2. stupně nebo alopecií vyvolanou chemoterapií jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat

• Pacient má souběžnou malignitu nebo malignitu během 3 let před zahájením studie s lékem, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku

• Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA z následujících kritérií:

  • Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
  • Klinicky stabilní nádor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy na mozkové metastázy
• Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacient má v anamnéze HIV infekci (testování není povinné)
• Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle zkoušejícího mohl způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikovat účast pacienta v klinické studii nebo ohrozit dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.).
• Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný HbA1c > 8 % navzdory adekvátní léčbě. Mohou být zahrnuti pacienti se známou anamnézou poruchy glykémie nalačno nebo diabetes mellitus (DM), avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny

• Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza infarktu myokardu (MI), anginy pectoris, symptomatické perikarditidy nebo bypassu koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před vstupem do studie
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:
  • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze
  • Souběžně podávané léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo způsobující Torsades de Pointe, které nelze přerušit nebo nahradit bezpečnou alternativní léčbou (např. během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie)
  • Neschopnost určit interval QTcF
  • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), úplná blokáda levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)

• Pacient v současné době užívá kteroukoli z následujících medikací a nelze ji přerušit 7 dní před zahájením studie

  • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, star-ovoce a sevillských pomerančů, které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
  • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy

• Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo se zcela nezotavil z vedlejších účinků takové léčby

  °Povolena jsou následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, lokální aplikace (např. při vyrážce), inhalační spreje (např. při obstrukčních onemocněních dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)

• Účast v předchozí výzkumné studii do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší
• Pacient, který dostal radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecie) nebo u kterého ≥25 % kostní dřeně (Ellis, 1961) bylo ozářeno
• Pacient prodělal větší chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok)
• Pacient s Child-Pugh skóre B nebo C
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy od početí do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG.