Исследование LEE011 с эверолимусом у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями

Критерии включения:

• Пациент подписал информированное согласие до выполнения любых процедур скрининга и может соблюдать требования протокола.
• Взрослые ≥ 18 лет

• Гистологический или цитологический диагноз WDNET, Ki67 ≤ 30%, нерезектабельный, происхождения передней кишки (тимус, бронхолегочный, желудочный, двенадцатиперстный и панкреатический), подтвержденный регистрирующим учреждением

  *Примечание: если у пациентов есть функциональная НЭО, им разрешается продолжать прием аналога соматостатина для гормонального контроля симптомов.

• У пациента с МСК имеется ткань, полученная в результате предыдущей биопсии, для оценки потенциальных прогностических биомаркеров. Если ткань для пациента с MSK недоступна, новый образец опухоли необходимо будет получить до начала исследуемого лечения. Если ткань для пациента, участвующего в исследовании, недоступна, перед началом исследуемого лечения необязателен новый образец опухоли.
• Документированные радиологические доказательства прогрессирования заболевания (измеряемого или неизмеримого) ≤12 месяцев до включения в исследование
• Заболевание, которое в настоящее время не поддается хирургической резекции с лечебной целью, как это определено лечащим исследователем.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1
• Состояние производительности ECOG 0 или 1 или состояние производительности KPS от 100 до 70

• У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями при скрининге:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 10^9/л
  • Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • МНО ≤ 1,5
  • Креатинин сыворотки <1,5 мг/дл или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
  • При отсутствии метастазов в печень аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <2,5 х ВГН. Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ <5 x ВГН
  • Общий билирубин <ВГН; или общий билирубин ≤3,0 x ВГН или прямой билирубин ≤1,5 ​​x ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера

• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный за ≤14 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста. Сывороточный тест на беременность будет проводиться за ≤ 72 часов до начала лечения в качестве параметра перед лечением. Все женщины репродуктивного возраста и их партнеры должны согласиться использовать адекватные методы контроля над рождаемостью (например, латексные презервативы) на протяжении всего исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.

  † Женщина с репродуктивным потенциалом – это половозрелая женщина, которая: не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т.е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

• Пациент со стандартной ЭКГ в 12 отведениях со следующими параметрами при скрининге (определяемыми как среднее значение трех повторных ЭКГ)

  Интервал °QTcF при скрининге <450 мс (с поправкой Фридериции)

• Должен уметь глотать LEE011 и капсулы/таблетки эверолимуса
• Восстановление после нежелательных явлений (до степени токсичности 1 или ниже в соответствии с CTCAE 4.0) из-за препаратов, введенных ранее *ПРИМЕЧАНИЕ: алопеция, вызванная химиотерапией, и нейропатия 2 степени приемлемы

Критерий исключения:

• Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ LEE011 или эверолимуса.
• Предшествующее лечение ингибитором CDK 4/6 или ингибитором mTOR.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию в течение 2 недель до начала исследования или не выздоровел (т. ≤ 1 степени или на исходном уровне) из-за нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом

  *Примечание: Субъекты с нейропатией <2 степени или алопецией, вызванной химиотерапией, являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.

• У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением адекватно пролеченной базально- или плоскоклеточной карциномы, немеланоматозного рака кожи или радикально резецированного рака шейки матки.

• Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС), если они не соответствуют ВСЕМ из следующих критериев:

  • Не менее 4 недель с момента завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
  • Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов по поводу метастазов в головной мозг
• У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• У пациента есть известная история ВИЧ-инфекции (тестирование не является обязательным)
• У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в клиническом исследовании или нарушение соблюдения протокола (например, хронический панкреатит, активные нелеченые или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и др.).
• Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый уровнем HbA1c >8%, несмотря на адекватную терапию. Пациенты с известными нарушениями уровня глюкозы натощак или сахарным диабетом (СД) в анамнезе могут быть включены, однако уровень глюкозы в крови и противодиабетическое лечение необходимо тщательно контролировать на протяжении всего исследования и при необходимости корректировать.

• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • История инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии, симптоматического перикардита или аортокоронарного шунтирования (АКШ) в течение 6 месяцев до включения в исследование
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:
  • Факторы риска Torsades de Pointe (TdP), включая нескорректированную гипокалиемию или гипомагниемию, сердечную недостаточность в анамнезе или клинически значимую/симптоматичную брадикардию в анамнезе
  • Сопутствующие препараты с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающие пируэтную желудочковую тахикардию, прием которых нельзя отменить или заменить безопасными альтернативными препаратами (например, в течение 5 периодов полувыведения или за 7 дней до начала приема исследуемого препарата)
  • Невозможность определить интервал QTcF
  • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада типа Мобитц II и 3-й степени)

• В настоящее время пациент получает любой из следующих препаратов, и его прием не может быть прекращен за 7 дней до начала приема исследуемого препарата.

  • Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины, которые имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
  • Травяные сборы/лекарства, БАДы

• Пациент в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды ≤2 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения.

  ° Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: разовые дозы, местное применение (например, при сыпи), аэрозоли для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные)

• Участие в предыдущем исследовательском исследовании в течение 30 дней до включения или в течение 5 периодов полураспада исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше
• Пациенты, которые получали лучевую терапию ≤4 недель или ограниченное поле облучения для паллиативной терапии ≤2 недель до начала приема исследуемого препарата, и которые не восстановились до степени 1 или выше от побочных эффектов такой терапии (исключения включают алопецию) или у которых ≥25 % костного мозга (Ellis, 1961) было облучено
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).
• Пациент с оценкой по шкале Чайлд-Пью B или C
• Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, у которых беременность определяется как состояние женщины после зачатия до прекращения гестации, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ.