En studie av LEE011 med Everolimus hos pasienter med avanserte nevroendokrine svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienten har signert det informerte samtykket før noen screeningprosedyrer blir utført og er i stand til å overholde protokollkravene.
• Voksne ≥ 18 år

• Histologisk eller cytologisk diagnose av en WDNET, Ki67 ≤ 30 %, ikke-opererbar, av fortarm-opprinnelse (tymisk, bronkopulmonal, gastrisk, duodenal og bukspyttkjertel) bekreftet av den innskrivende institusjonen

  *Merk: Hvis pasienter har et funksjonelt NET, har de tillatelse til å fortsette på en somatostatinanalog for hormonell symptomkontroll

• MSK-pasient har tilgjengelig vev fra en tidligere biopsi for evaluering av potensielle prediktive biomarkører. Hvis vev ikke er tilgjengelig for MSK-pasienter, må en ny tumorprøve tas før start av studiebehandling. Hvis arkivert vev er tilgjengelig, vil pasienten på deltakende sted sørge for evaluering av potensielle prediktive biomarkører. Hvis vev ikke er tilgjengelig for pasienten på det deltakende stedet, er en ny tumorprøve valgfri før starten av studiebehandlingen.
• Dokumentert radiologisk bevis for sykdomsprogresjon (målbar eller ikke-målbar) ≤12 måneder før påmelding
• Sykdom som foreløpig ikke er mottakelig for kirurgisk reseksjon med kurativ hensikt som bestemt av behandlende etterforsker
• Målbar sykdom som definert av RECIST v1.1
• ECOG ytelsesstatus 0 eller 1 eller KPS ytelsesstatus 100 til 70

• Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier ved screening:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 x 10^9/L
  • Blodplater ≥ 100 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤ 1,5
  • Serumkreatinin <1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
  • I fravær av levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <2,5 x ULN. Hvis en pasient har levermetastaser, ALAT og ASAT <5 x ULN
  • Totalt bilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom

• Negativ serumgraviditetstest utført ≤14 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder En serumgraviditetstest vil bli utført ≤ 72 timer før behandlingsstart som en pre-behandlingsparameter. Alle kvinner med reproduktivt potensial og deres partnere må samtykke i å bruke adekvate prevensjonsmetoder (f. latekskondomer) gjennom hele studien og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

  † En kvinne med reproduksjonspotensial er en kjønnsmoden kvinne som: ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene).

• Pasient med standard 12-avlednings-EKG med følgende parametere ved screening (definert som gjennomsnittet av triplikat-EKGene)

  °QTcF-intervall ved screening <450msec (ved hjelp av Fridericias korreksjon)

• Må kunne svelge LEE011 og everolimus kapsler/tabletter
• Gjenopprettet fra bivirkninger (til grad 1 eller mindre toksisitet i henhold til CTCAE 4.0) på grunn av midler administrert tidligere *MERK: Kjemoterapi-indusert alopecia og grad 2 nevropati er akseptable

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i LEE011 eller everolimus
• Tidligere behandling med CDK 4/6-hemmer eller mTOR-hemmer

• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylbehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har blitt frisk (dvs. ≤ Grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel

  *Merk: Forsøkspersoner med < grad 2 nevropati eller kjemoterapi-indusert alopecia er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien

• Pasienten har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år før oppstart av studiemedikamentet, med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft

• Pasienter med involvering av sentralnervesystemet (CNS) med mindre de oppfyller ALLE følgende kriterier:

  • Minst 4 uker fra tidligere terapi fullført (inkludert stråling og/eller kirurgi) til start av studiebehandlingen
  • Klinisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening og ikke mottar steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser
• Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Pasienten har en kjent historie med HIV-infeksjon (testing ikke obligatorisk)
• Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindikere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen (f.eks. kronisk pankreatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon, etc.).
• Ukontrollert diabetes mellitus som definert av HbA1c >8 % til tross for adekvat behandling. Pasienter med en kjent historie med nedsatt fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling må overvåkes nøye gjennom hele studien og justeres etter behov

• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med hjerteinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk perikarditt eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før studiestart
  • Dokumentert kardiomyopati
  • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt av Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:
  • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
  • Samtidig medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointe som ikke kan seponeres eller erstattes med sikker alternativ medisinering (f. innen 5 halveringstider eller 7 dager før oppstart av studiemedikamentet)
  • Manglende evne til å bestemme QTcF-intervallet
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifascikulær blokk, Mobitz type II og tredje grads AV-blokk)

• Pasienten får for øyeblikket noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før start av studiemedisin

  • Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit og Sevilla-appelsiner, som har et smalt terapeutisk vindu og hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5
  • Urtepreparater/medisiner, kosttilskudd

• Pasienten mottar eller har mottatt systemiske kortikosteroider ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har blitt helt frisk etter bivirkninger av slik behandling

  °Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topiske applikasjoner (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære)

• Deltakelse i en tidligere undersøkelse innen 30 dager før registrering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst
• Pasient som har mottatt strålebehandling ≤4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤2 uker før oppstart av studiemedikamentet, og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik behandling (unntak inkluderer alopecia) eller hos hvem ≥25 % av benmargen (Ellis, 1961) ble bestrålt
• Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter alvorlige bivirkninger (tumorbiopsi anses ikke som større operasjon)
• Pasient med Child-Pugh-score B eller C
• Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse til svangerskapets slutt, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest.