转移性脊髓压迫引起的运动缺陷的高精度放射治疗 (PRE-MODE)

这是一项多国、多中心研究（单臂），辅以与历史倾向得分匹配的对照组（优势研究）的比较。

计划共有 44 名患者（40 名患者 + 10% 的潜在退出者）将接受现代高精度放射治疗 (RT) 治疗椎体转移瘤，计划参加该临床研究。 2001 年至 2016 年间接受 5x4 Gy 常规放疗的历史对照组由 500 多名患者组成 本研究的主要目的是调查 5x5 Gray 后转移性脊髓压迫 (MSCC) 的局部无进展生存期 (LPFS) (Gy) 的高精度 RT，并证明该方案的 6 个月 LPFS 显着优于 5x4 Gy 的常规 RT。 对于高精度 RT 容积调制弧形治疗 (VMAT)，如果能够满足要求的限制，则允许立体定向体部放射治疗 (SBRT) 用于治疗仅受累一个椎体的患者。 LPFS 被定义为在 RT 期间没有运动缺陷的进展并且没有 MSCC 的现场复发（即 由于 MSCC 在 RT 后先前受照射的脊柱部分的复发而导致的运动缺陷的自由）。 将在 RT 结束后 6 个月评估 LPFS 率。

在单独接受 MSCC 放疗的患者中，2 周内 10x3 Gy 的常规放疗与 1 周内 5x4 Gy 的常规放疗相比，运动功能相似，但 LPFS 明显更好。 由于 MSCC 患者通常受到显着损害，如果在 2 周内产生与 10x3 Gy 相似的 LPFS，则整体治疗时间仅为 1 周的 RT 方案将是更可取的。 这可以在 1 周内用 5x5 Gy 实现，因为 2 Gy 分数 (EQD2) 中的等效剂量与 5x5 Gy 和 10x3 Gy 的肿瘤细胞杀伤是相似的。 脊髓的耐受剂量 5x5 Gy 可以通过 VMAT（或 SBRT）等高精度 RT 安全地进行。 因此，本研究调查了 1 周内 5x5 Gy 高精度放疗后的 LPFS。 为了证明优势，本研究的患者将与在 1 周内接受 5x4 Gy 常规放疗的历史对照组进行比较。 如果使用 5x5 Gy 的高精度放疗可以显示 LPFS 的优势，那么 MSCC 患者将从该方案中受益，因为他们可以通过仅持续 1 周 (5x5 Gy) 而不是 2 周 (10x3) 的放疗方案实现高 LPFS 率戈）。 本研究旨在为 MSCC 患者制定最合适的放疗计划做出重大贡献。

根据之前评估 MSCC 局部控制的研究，将记录以下患者特征，以便与历史倾向评分匹配的对照组进行充分比较：

• 年龄（2 组，取决于中位年龄）
• 性别
• 原发肿瘤类型（乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤/淋巴瘤、肺癌、其他肿瘤）
• 从肿瘤诊断到 MSCC 的间隔（≤15 个月 vs. >15 个月）
• 受累椎骨数量（1-2 对 ≥3）
• RT 时的其他骨转移（否与是）
• RT 时的内脏转移（否与是）
• RT 前发展运动缺陷的时间（1-7 天与 8-14 天与 >14 天）
• 放疗前的动态状态（否与是）
• 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现评分（1-2 与 3-4） 研究组：1 周内 5x5 Gy 的高精度放疗 历史对照：1 周内 5x4 Gy 的常规放疗 直接随访并在 1放疗后 3 个月和 6 个月 放疗作为高精度放疗在 1 周内使用 25.0 Gy，即每周 5 天每次 5.0 Gy（代表放射性脊髓病的 EQD2 为 43.8 Gy）。 据估计，45 Gy 的 EQD2 与 0.03% 的辐射相关脊髓病风险相关，因此被认为是安全的。 临床目标体积 (CTV) 包括在计划计算机断层扫描和诊断性 MR 成像上看到的椎骨和软组织肿瘤、椎管、受累椎骨的宽度以及 MSCC 受累椎骨上方和下方的半个椎骨. 计划目标体积 (PTV) 应包括 CTV 加 0.8 cm，并应由 95% 等剂量覆盖。 脊髓允许的最大相对剂量为规定剂量的 101.5%（代表放射性脊髓病的 EQD2 为 44.9 Gy）。 据估计，该最大剂量与辐射相关风险 <0.03% 相关，因此也被认为是安全的。 规定剂量（41.7 Gy）的EQD2和最大剂量（43.8 Gy）的EQD2均远低于骨骼的耐受剂量。 根据临床正常组织效应定量分析 (QUANTEC) 数据，食道、心脏和肺的平均剂量 EQD2 必须分别为 <34 Gy、<26 Gy 和 ≤7 Gy。 考虑到五分次的放射方案，相应的平均每分次剂量分别为 4.5 Gy、3.8 Gy 和 1.54 Gy。 MSCC 可能影响单个或多个脊柱部位。 所有部位都需要按照上面给出的剂量处方和限制条件进行高精度 RT 治疗。

如果有指征，建议患者在放疗期间同时接受地塞米松治疗。

质量保证计划：

监测：吕贝克临床试验中心将根据良好临床实践和书面标准操作程序（SOP）在德国站点进行临床现场监测，以确保患者的权利和安全以及试验结果的可靠性。

每个站点的监测访问频率将根据招聘率和数据质量来确定。

患者登记：

患者被分配了 2 个代码，贡献中心的编号加上从 001 开始并按时间顺序进行的患者识别号。

德国吕贝克大学放射肿瘤学系将对纳入患者进行协调和监督。

样本量计算：

本研究的主要目标是评估 1 周内 5x5 Gy 的高精度放疗相对于 6 个月 LPFS 的效果，并证明在 MSCC 的 LPFS 方面该速率优于传统 5x4 Gy 放疗（假设）。

关于肿瘤细胞杀伤，5x5 Gy 的 EQD2 与 10x3 Gy 的 EQD2 相似（31.3 Gy 对 32.5 Gy），高于 5x4 Gy（23.3 Gy）的 EQD2。 在之前的一项前瞻性非随机研究中，长程放疗后 6 个月的 LPFS 率分别为 86% 和短程放疗后的 67% (p=0.034)。 在该研究中，长程放疗组 117 名患者中的 95 名 (81%) 接受了 10x3 Gy，短程放疗组 114 名患者中的 91 名 (80%) 接受了 5x4 Gy。 因此，假设 - 对于本研究 - 传统的 5x4 Gy 放疗实际上导致 6 个月的 LPFS 率为 67%，增加大约 20 个百分点被认为与临床无关，甚至在以下情况下似乎是现实的应用 5x5 Gy 的高精度 RT。

选择样本量是为了获得可以自行解释的前瞻性数据，并允许与历史数据进行比较：

• 基于以下假设，需要至少 40 名符合条件的患者的样本量来足够精确地估计 6 个月时 LPFS 的概率：

  • 可以假定 6 个月的 LPFS 为 87%
  • 6 个月 LPFS 的估计精度为正/负 20 个百分点，表示为相关双侧置信区间的半长，置信系数为 95%。
  • 力量-即获得此精度的概率应至少为 80%
  • 置信限度用作样本大小的方法。 假设大约 10% 的入组患者由于早期失访或过早停止高精度放疗而没有资格进行疗效分析，则总共应有 44 名患者入组前瞻性部分审判。
• 验证性研究的目的是将前瞻性收集的数据与截至数据分析时收集的历史倾向评分匹配队列进行比较。 为简化和保守功效计算，假设可以使用简单的 Pearson-Chi-Square 检验使用 5% (10%) 的双侧显着性水平进行这种比较，达到 79% (86%) 的功效，如果40 名患者接受高精度 RT 治疗，历史对照组中大约 400 名患者符合倾向评分调整比较条件，并假设预期的 6 个月 LPFS 分别为 87% 和 67%。 考虑到更复杂的倾向评分调整统计分析将增加统计功效，在研究的前瞻性部分，可以假设治疗组与 40 名符合条件的患者进行比较的功效至少为 80%。

主要终点：

主要终点（MSCC 的 LPFS）将根据样本量计算进行评估。 评估将在那些可用于评估主要终点并且已接受至少 80% 的计划 RT 剂量的患者中进行。 由于研究的开放性，盲目数据审查是没有必要的。 安全人群包括接受过至少 1 次高精度放疗的所有患者。

LPFS 被定义为在 RT 期间没有运动缺陷的进展并且没有 MSCC 的现场复发（即 由于 MSCC 在 RT 后先前受照射的脊柱部分的复发而导致的运动缺陷的自由）。 RT 期间运动缺陷的恶化将被计为 0 个月的 LPFS。 从 RT 的最后一天开始参考 RT 后没有现场复发的情况。 将使用 Kaplan-Meier 方法计算每个潜在预后因素的 LPFS 率。 Kaplan-Meier 曲线之间的差异将通过对数秩检验（单变量分析）进行计算。 在单变量分析中达到显着性 (p<0.05) 或显示趋势 (p<0.06) 的因素将另外包括在多变量分析（Cox 比例风险模型）中。

次要终点：

高精度 RT 组和常规 RT 组对运动功能和感觉功能的影响（改善、无进一步进展、恶化）的比较将使用针对倾向评分调整的有序 logit 模型进行评估，因为数据因为 RT 对运动和感觉功能的影响是有序的（-1 = 恶化，0 = 没有进一步进展，1 = 改善）。 运动功能的改善或恶化将定义为 5 分制中至少 1 分的变化。 RT 后动态和括约肌功能障碍率将在两组之间进行比较，卡方检验针对倾向评分进行分层。 RT 对运动功能、RT 后步行率、感觉功能和括约肌功能障碍的影响将在 RT 后直接评估，并在 RT 后 1、3 和 6 个月时对存活且可用于评估的患者进行评估。 <0.05 的 P 值被认为是显着的。

总生存期 (OS) 将从 RT 的最后一天开始计算。 OS 率将使用 Kaplan-Meier 方法计算。 Kaplan-Meier 曲线之间的差异将通过对数秩检验进行分析。 同样，<0.05 的 p 值被认为是重要的。 在单变量分析中达到显着性或显示趋势 (p<0.06) 的因素将包含在多变量分析中（Cox 比例风险模型）。 将在意向治疗人群中进行 OS 分析。

有关疼痛、生活质量和毒性的数据将仅在研究组中进行评估。