Vysoce přesná radioterapie motorických deficitů v důsledku metastatické komprese míchy (PRE-MODE)

Jedná se o nadnárodní, multicentrickou studii (jednoramenná) doplněnou srovnáním s historickou kontrolní skupinou s odpovídajícím propensity score (superoritní studie).

Klinické studie se plánuje účastnit celkem 44 pacientů (40 pacientů + 10 % pro potenciální výpadky), kteří budou léčeni moderní vysoce přesnou radioterapií (RT) pro metastázy na obratlových tělech. Historická kontrolní skupina léčená 5x4 Gy konvenční RT v letech 2001 až 2016 sestává z více než 500 pacientů Primárním cílem této studie je prozkoumat lokální přežití bez progrese (LPFS) metastatické míšní komprese (MSCC) po 5x5 Gray (Gy) vysoce přesné RT a prokázat, že tento režim vede k významně lepšímu 6měsíčnímu LPFS než konvenční RT s 5x4 Gy. Pro vysoce přesnou RT volumetrickou modulovanou obloukovou terapii (VMAT) je povolena stereotaktická tělesná radioterapie (SBRT) pro léčbu pacientů s postižením pouze jednoho obratle, pokud lze splnit požadovaná omezení. LPFS je definován jako osvobození od progrese motorických deficitů během RT a osvobození od recidivy MSCC v terénu (tj. osvobození od motorických deficitů v důsledku recidivy MSCC v dříve ozářených částech páteře) po RT. Míra LPFS bude hodnocena 6 měsíců po ukončení RT.

U pacientů léčených samotnou RT pro MSCC vede konvenční RT s 10x3 Gy za 2 týdny k podobné motorické funkci, ale významně lepší LPFS než konvenční RT s 5x4 Gy za 1 týden. Vzhledem k tomu, že pacienti s MSCC jsou často významně poškozeni, byl by vhodnější režim RT s celkovou dobou léčby pouze 1 týden, pokud by vedl k podobnému LPFS jako 10x3 Gy za 2 týdny. Toho lze dosáhnout s 5x5 Gy za 1 týden, protože ekvivalentní dávka ve 2 Gy frakcích (EQD2) s ohledem na usmrcení nádorových buněk 5x5 Gy a 10x3 Gy je podobná. Toleranční dávka míchy, 5x5 Gy, může být bezpečně podávána pomocí vysoce přesné RT, jako je VMAT (nebo SBRT). Proto tato studie zkoumá LPFS po vysoce přesné RT s 5x5 Gy za 1 týden. K prokázání převahy budou pacienti této studie srovnáni s historickou kontrolní skupinou, která dostávala konvenční RT s 5x4 Gy za 1 týden. Pokud lze prokázat převahu LPFS u vysoce přesné RT s 5x5 Gy, pacienti s MSCC by z tohoto režimu měli prospěch, protože mohou dosáhnout vysokých hodnot LPFS s režimem RT trvajícím pouze 1 týden (5x5 Gy) namísto 2 týdnů (10x3 Gy). Tato studie si klade za cíl významně přispět k nejvhodnějšímu schématu RT pro pacienty s MSCC.

V souladu s předchozí studií hodnotící lokální kontrolu MSCC budou zaznamenány následující charakteristiky pacientů, aby bylo možné adekvátně porovnat s historickou kontrolní skupinou s odpovídajícím skóre sklonu:

• Věk (2 skupiny, v závislosti na středním věku)
• Rod
• Typ primárního nádoru (rakovina prsu vs. rakovina prostaty vs. myelom/lymfom vs. rakovina plic vs. jiné nádory)
• Interval od diagnózy nádoru do MSCC (≤15 měsíců vs. >15 měsíců)
• Počet zahrnutých obratlů (1-2 vs. ≥3)
• Jiné kostní metastázy v době RT (ne vs. ano)
• Viscerální metastázy v době RT (ne vs. ano)
• Časový vývoj motorických deficitů před RT (1-7 dnů vs. 8-14 dnů vs. >14 dnů)
• Ambulantní stav před RT (ne vs. ano)
• Skóre výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (1-2 vs. 3-4) Skupina studie: 5x5 Gy vysoce přesné RT za 1 týden Historická kontrola: 5x4 Gy konvenční RT za 1 týden Sledování přímo a za 1 3 a 6 měsíců po RT RT je podávána jako vysoce přesná RT s 25,0 Gy za 1 týden, tj. s 5,0 Gy na frakci 5 dní v týdnu (představující EQD2 43,8 Gy pro radiační myelopatii). Odhaduje se, že EQD2 45 Gy je spojeno s rizikem radiační myelopatie 0,03 %, a je proto považováno za bezpečné. Klinický cílový objem (CTV) zahrnuje vertebrální a měkký tkáňový nádor, jak je vidět na plánovací počítačové tomografii a diagnostickém MR zobrazení, páteřní kanál, šířku postižených obratlů a polovinu obratle nad a pod těmi obratli zahrnutými MSCC . Plánovací cílový objem (PTV) by měl zahrnovat CTV plus 0,8 cm a měl by být pokryt 95% izodózou. Maximální relativní dávka povolená pro míchu je 101,5 % předepsané dávky (představuje EQD2 44,9 Gy pro radiační myelopatii). Odhaduje se, že tato maximální dávka je spojena s rizikem souvisejícím s ozářením <0,03 %, a proto je také považována za bezpečnou. Jak EQD2 předepsané dávky (41,7 Gy), tak EQD2 maximální dávky (43,8 Gy) jsou hluboko pod toleranční dávkou kosti. V souladu s údaji Kvantitativní analýzy účinků na normální tkáň na klinice (QUANTEC) musí být průměrné dávky EQD2 pro jícen <34 Gy, <26 Gy a ≤7 Gy, v daném pořadí. Vezmeme-li v úvahu radiační režim pěti frakcí, odpovídající průměrné dávky na frakci jsou 4,5 Gy, 3,8 Gy a 1,54 Gy, v tomto pořadí. MSCC může ovlivnit jedno nebo více míst na páteři. Všechna místa je třeba ošetřit vysoce přesnou RT podle výše uvedených dávkovacích předpisů a omezení.

Pokud je to indikováno, doporučuje se, aby pacienti během období radioterapie dostávali souběžnou léčbu dexamethasonem.

Plán zajištění kvality:

Monitorování: Centrum pro klinické zkoušky Lübeck bude provádět klinické monitorování na místě v Německu v souladu se správnou klinickou praxí a písemnými standardními operačními postupy (SOP), aby byla zajištěna práva a bezpečnost pacientů a také spolehlivost výsledků studií.

Frekvence monitorovacích návštěv na jedno pracoviště bude definována v závislosti na míře náboru a kvalitě dat.

Registrace pacienta:

Pacientům byla přidělena 2 kódová čísla, číslo přispívajícího centra plus identifikační číslo pacienta počínaje 001 a chronologicky průběžně.

Koordinaci a dohled nad zařazením pacientů bude provádět Klinika radiační onkologie Univerzity v Lübecku, Německo.

Vzorový výpočet velikosti:

Primárním cílem této studie je posoudit vysoce přesnou RT s 5x5 Gy za 1 týden s ohledem na 6měsíční LPFS a prokázat, že tato frekvence je lepší než konvenční RT s 5x4 Gy s ohledem na LPFS MSCC (hypotéza).

S ohledem na usmrcení nádorových buněk je EQD2 5x5 Gy podobná EQD2 10x3 Gy (31,3 Gy vs. 32,5 Gy) a vyšší než EQD2 5x4 Gy (23,3 Gy). V předchozí prospektivní nerandomizované studii byly 6měsíční četnosti LPFS 86 % po delší RT a 67 % po krátkodobé RT (p=0,034). V této studii dostalo 95 ze 117 pacientů (81 %) ve skupině s delší RT 10x3 Gy a 91 ze 114 pacientů (80 %) ve skupině s krátkodobou RT dostalo 5x4 Gy. Tedy za předpokladu – pro tuto studii – že konvenční RT s 5x4 Gy ve skutečnosti vede k 6měsíční míře LPFS 67 %, je nárůst zhruba o 20 procentních bodů považován za klinicky minimální relevantní a dokonce se zdá být realistický, když použití vysoce přesné RT s 5x5 Gy.

Velikost vzorku je zvolena tak, aby se získala prospektivní data, která mohou být interpretována samostatně, a aby bylo možné srovnání s historickými daty:

• K odhadu pravděpodobnosti LPFS po 6 měsících je potřeba vzorek o velikosti alespoň 40 vhodných pacientů s dostatečnou přesností na základě následujících předpokladů:

  • 6měsíční LPFS lze předpokládat, že je 87 %
  • 6měsíční LPFS se odhaduje s přesností plus/minus 20 procentních bodů, vyjádřeno jako polovina délky souvisejícího oboustranného intervalu spolehlivosti s koeficientem spolehlivosti 95 %.
  • Moc -tj. pravděpodobnost dosažení této přesnosti by měla být alespoň 80 %
  • Limity spolehlivosti se používají jako přístup pro velikost vzorku. Za předpokladu, že zhruba 10 % zapsaných pacientů nebude způsobilých pro analýzu účinnosti kvůli časné ztrátě sledování nebo kvůli předčasnému ukončení vysoce přesné RT, mělo by být do prospektivní části studie zařazeno celkem 44 pacientů. soud.
• Cílem konfirmační studie je porovnat prospektivně shromážděná data s historickou kohortou shodnou podle propensity-score shromážděnou do doby analýzy dat. Za předpokladu jednoduchosti a konzervativního výpočtu síly, že by toto srovnání bylo možné provést pomocí jednoduchého Pearson-Chi-Square testu s použitím oboustranné hladiny významnosti 5 % (10 %), dosáhne se mocniny 79 % (86 %), pokud 40 pacientů je léčeno vysoce přesnou RT a zhruba 400 pacientů z historické kontrolní skupiny se kvalifikuje pro srovnání upravené podle Propensity-Score a za předpokladu, že očekávaná 6měsíční LPFS je 87 % a 67 %. Vezmeme-li v úvahu, že propracovanější statistická analýza upravená podle propensity-score zvýší statistickou sílu, lze předpokládat, že síla pro srovnání léčebného ramene dosažená u 40 vhodných pacientů v prospektivní části studie bude minimálně 80 %.

Primární koncový bod:

Primární cílový bod (LPFS MSCC) bude vyhodnocen na základě výpočtů velikosti vzorku. Hodnocení bude provedeno u těch pacientů, kteří jsou k dispozici pro posouzení primárního cílového ukazatele a dostali alespoň 80 % plánované dávky RT. Vzhledem k otevřené povaze studie není nutné slepé přezkoumání dat. Bezpečnostní populace zahrnuje všechny pacienty, kteří dostali alespoň 1 zlomek vysoce přesné RT.

LPFS je definován jako osvobození od progrese motorických deficitů během RT a osvobození od recidivy MSCC v terénu (tj. osvobození od motorických deficitů v důsledku recidivy MSCC v dříve ozářených částech páteře) po RT. Zhoršení motorických deficitů během RT se bude počítat jako LPFS 0 měsíců. Osvobození od recidivy v terénu po RT bude odkazováno od posledního dne RT. Frekvence LPFS budou vypočteny pro každý potenciální prognostický faktor pomocí Kaplan-Meierovy metody. Rozdíly mezi Kaplan-Meierovými křivkami budou vypočteny log-rank testem (jednorozměrná analýza). Faktory, které dosahují významnosti (p<0,05) nebo vykazují trend (p<0,06) na jednorozměrné analýze, budou navíc zahrnuty do vícerozměrné analýzy (Coxův model proporcionálních rizik).

Sekundární koncové body:

Porovnání skupiny vysoce přesné RT a skupiny konvenční RT s ohledem na jejich vliv na motorické funkce a senzorické funkce (zlepšení, žádná další progrese, zhoršení) bude vyhodnoceno s uspořádaným logitovým modelem upraveným o propensity skóre, protože data pro dopad RT na motorické a senzorické funkce jsou ordinální (-1 = zhoršení, 0 = žádná další progrese, 1 = zlepšení). Zlepšení nebo zhoršení motorické funkce bude definováno jako změna alespoň o 1 bod na 5bodové škále. Míra ambulantní a sfinkterové dysfunkce po RT bude porovnána mezi oběma skupinami pomocí chí-kvadrát testu stratifikovaného na skóre sklonu. Účinek RT na motorické funkce, ambulantní rychlost po RT, senzorickou funkci a dysfunkci svěrače bude hodnocen přímo po RT a 1, 3 a 6 měsíců po RT u těch pacientů, kteří jsou naživu a jsou k dispozici pro hodnocení. P-hodnoty <0,05 jsou považovány za významné.

Celkové přežití (OS) se bude počítat od posledního dne RT. Míry OS budou vypočítány Kaplan-Meierovou metodou. Rozdíly mezi Kaplan-Meierovými křivkami budou analyzovány log-rank testem. Opět platí, že p-hodnoty <0,05 jsou považovány za významné. Faktory, které dosahují významnosti nebo vykazují trend (p<0,06) na jednorozměrné analýze, budou zahrnuty do vícerozměrné analýzy (Coxův model proporcionálních rizik). Analýza OS bude provedena v populaci intent-to-treat.

Údaje týkající se bolesti, kvality života a toxicity budou hodnoceny pouze ve studijní skupině.