Højpræcisionsstrålebehandling af motoriske underskud på grund af metastatisk rygmarvskompression (PRE-MODE)

Dette er et multinationalt, multicenter studie (enkeltarm) suppleret med en sammenligning med en historisk, tilbøjelighedsscore matchet kontrolgruppe (overlegenhedsundersøgelse).

I alt 44 patienter (40 patienter + 10 % for potentielle frafald), som vil modtage moderne højpræcisionsstrålebehandling (RT) for metastaserne på deres hvirvellegemer, er planlagt til at deltage i det kliniske studie. Den historiske kontrolgruppe behandlet med 5x4 Gy konventionel RT mellem 2001 og 2016 består af mere end 500 patienter. Det primære formål med denne undersøgelse er at undersøge den lokale progressionsfrie overlevelse (LPFS) af metastatisk rygmarvskompression (MSCC) efter 5x5 Gray (Gy) med højpræcisions RT og for at demonstrere, at denne kur resulterer i signifikant bedre 6-måneders LPFS end konventionel RT med 5x4 Gy. Til højpræcisions RT volumetrisk moduleret bueterapi (VMAT) er stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) tilladt til behandling af patienter med involvering af kun én hvirvel, hvis de påkrævede begrænsninger kan opfyldes. LPFS er defineret som frihed fra progression af motoriske defekter under RT og frihed fra et tilbagefald af MSCC i felten (dvs. frihed fra motoriske underskud på grund af en gentagelse af MSCC i de tidligere bestrålede dele af rygsøjlen) efter RT. LPFS-raten vil blive vurderet 6 måneder efter afslutningen af ​​RT.

Hos patienter behandlet med RT alene for MSCC, resulterer konventionel RT med 10x3 Gy på 2 uger i lignende motorisk funktion, men signifikant bedre LPFS end konventionel RT med 5x4 Gy på 1 uge. Da patienter med MSCC ofte er betydeligt svækkede, ville et RT-regime med en samlet behandlingstid på kun 1 uge være at foretrække, hvis det resulterede i lignende LPFS som 10x3 Gy på 2 uger. Dette kan opnås med 5x5 Gy på 1 uge, da den ækvivalente dosis i 2 Gy-fraktioner (EQD2) med hensyn til tumorcelledrab på 5x5 Gy og 10x3 Gy er ens. Rygmarvens tolerancedosis, 5x5 Gy, kan sikkert administreres med højpræcisions-RT såsom VMAT (eller SBRT). Derfor undersøger nærværende undersøgelse LPFS efter højpræcision RT med 5x5 Gy på 1 uge. For at demonstrere overlegenhed vil patienterne i denne undersøgelse blive sammenlignet med en historisk kontrolgruppe, der modtager konventionel RT med 5x4 Gy på 1 uge. Hvis overlegenhed med hensyn til LPFS kan påvises for højpræcisions-RT med 5x5 Gy, vil patienter med MSCC drage fordel af dette regime, da de kan opnå høje LPFS-rater med et RT-regime, der kun varer 1 uge (5x5 Gy) i stedet for 2 uger (10x3). Gy). Denne undersøgelse har til formål at yde et væsentligt bidrag til det mest passende RT-skema for patienter med MSCC.

I overensstemmelse med en tidligere undersøgelse, der vurderer lokal kontrol af MSCC, vil følgende patientkarakteristika blive registreret for at tillade tilstrækkelig sammenligning med den historiske, tilbøjelighed-score matchede kontrolgruppe:

• Alder (2 grupper, afhængig af median alder)
• Køn
• Type primær tumor (brystkræft vs. prostatacancer vs. myelom/lymfom vs. lungekræft vs. andre tumorer)
• Interval fra tumordiagnose til MSCC (≤15 måneder vs. >15 måneder)
• Antal involverede ryghvirvler (1-2 vs. ≥3)
• Andre knoglemetastaser på tidspunktet for RT (nej vs. ja)
• Viscerale metastaser på tidspunktet for RT (nej vs. ja)
• Tidsudvikling af motoriske underskud før RT (1-7 dage vs. 8-14 dage vs. >14 dage)
• Ambulant status før RT (nej vs. ja)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore (1-2 vs. 3-4) Undersøgelsesarm: 5x5 Gy højpræcision RT på 1 uge Historisk kontrol: 5x4 Gy konventionel RT på 1 uge Opfølgning direkte og ved 1 3 og 6 måneder efter RT RT administreres som højpræcisions RT med 25,0 Gy på 1 uge, dvs. med 5,0 Gy pr. fraktion 5 dage om ugen (repræsenterer en EQD2 på 43,8 Gy for strålingsmyelopati). En EQD2 på 45 Gy vurderes at være forbundet med en risiko for strålingsrelateret myelopati på 0,03 % og anses derfor for sikker. Det kliniske målvolumen (CTV) inkluderer hvirvel- og bløddelstumoren som set på planlægning af computertomografi og diagnostisk MR-billeddannelse, rygmarvskanalen, bredden af ​​de involverede hvirvler og en halv hvirvel over og under de hvirvler involveret af MSCC . Planlægningsmålvolumen (PTV) bør omfatte CTV plus 0,8 cm og bør dækkes af 95 %-isodosen. Den maksimale relative dosis tilladt til rygmarven er 101,5 % af den ordinerede dosis (repræsenterer en EQD2 på 44,9 Gy for strålingsmyelopati). Denne maksimale dosis vurderes at være forbundet med en risiko for strålingsrelateret på <0,03 % og anses derfor også for sikker. Både EQD2 for den ordinerede dosis (41,7 Gy) og EQD2 for den maksimale dosis (43,8 Gy) er et godt stykke under tolerancedosis for knogle. I overensstemmelse med de kvantitative analyser af normale vævseffekter i klinikken (QUANTEC) data skal gennemsnitsdoserne EQD2 for spiserør, hjerte og lunger være henholdsvis <34 Gy, <26 Gy og ≤7 Gy. Under hensyntagen til et strålingsregime på fem fraktioner er de tilsvarende middeldoser pr. fraktion henholdsvis 4,5 Gy, 3,8 Gy og 1,54 Gy. MSCC kan påvirke enkelte eller flere spinale steder. Alle steder skal behandles med højpræcisions-RT efter dosisforskrifterne og begrænsningerne angivet ovenfor.

Det anbefales, at patienterne får samtidig behandling med dexamethason i strålebehandlingsperioden, hvis det er indiceret.

Kvalitetssikringsplan:

Monitorering: Center for Kliniske Forsøg Lübeck vil udføre klinisk on-site monitorering på de tyske steder i henhold til Good Clinical Practice og skriftlige standard operationsprocedurer (SOP'er) for at sikre patienternes rettigheder og sikkerhed samt pålideligheden af ​​forsøgsresultaterne.

Hyppigheden af ​​overvågningsbesøg pr. websted vil blive defineret afhængigt af rekrutteringsraten og kvaliteten af ​​data.

Patientregistrering:

Patienterne fik tildelt 2 kodenumre, nummeret på det bidragende center plus et patientidentifikationsnummer, der starter med 001 og er kronologisk løbende.

Koordinering og supervision af inklusion af patienterne vil blive udført af afdelingen for stråleonkologi ved universitetet i Lübeck, Tyskland.

Beregning af prøvestørrelse:

Det primære mål med denne undersøgelse er at vurdere højpræcisions RT med 5x5 Gy på 1 uge med hensyn til 6-måneders LPFS og at påvise, at denne hastighed er overlegen i forhold til konventionel RT med 5x4 Gy med hensyn til LPFS af MSCC (hypotese).

Med hensyn til tumorcelledrab svarer EQD2 på 5x5 Gy til EQD2 på 10x3 Gy (31,3 Gy vs. 32,5 Gy) og højere end EQD2 på 5x4 Gy (23,3 Gy). I en tidligere prospektiv ikke-randomiseret undersøgelse var 6-måneders LPFS-raterne henholdsvis 86 % efter længerevarende RT og 67 % efter kortforløbs RT (p=0,034). I denne undersøgelse havde 95 ud af 117 patienter (81 %) i RT-gruppen med længere forløb modtaget 10x3 Gy, og 91 ud af 114 patienter (80 %) i RT-gruppen med kort forløb havde fået 5x4 Gy. Forudsat - for nærværende undersøgelse - at konventionel RT med 5x4 Gy faktisk resulterer i en 6-måneders LPFS rate på 67%, anses en stigning på ca. 20 procentpoint for at være klinisk minimal relevant og synes endda at være realistisk, når påføring af højpræcisions RT med 5x5 Gy.

Stikprøvestørrelsen er valgt for at opnå prospektive data, der kan fortolkes alene og for at give mulighed for sammenligning med historiske data:

• En stikprøvestørrelse på mindst 40 kvalificerede patienter er nødvendig for at estimere sandsynligheden for LPFS efter 6 måneder med tilstrækkelig præcision, baseret på følgende antagelser:

  • 6-måneders LPFS kan antages at være 87 %
  • 6-måneders LPFS skal estimeres med en præcision på plus/minus 20 procentpoint udtrykt som den halve længde af det tilhørende tosidede konfidensinterval med en konfidenskoefficient på 95 %.
  • Kraften -dvs. sandsynligheden for at opnå denne præcision skal være mindst 80 %
  • Konfidensgrænser bruges som tilgang til stikprøvestørrelse. Hvis det antages, at omkring 10 % af de tilmeldte patienter ikke vil være berettigede til effektanalyse på grund af tidlig tabt opfølgning eller på grund af for tidlig seponering af højpræcisions-RT, bør i alt 44 patienter indskrives i den prospektive del af forsøg.
• Formålet med den bekræftende undersøgelse er at sammenligne de prospektivt indsamlede data med en historisk, tilbøjelighed-score matchet kohorte indsamlet op til tidspunktet for dataanalysen. Antages det for enkelhedens skyld og konservativ effektberegning, at denne sammenligning kunne udføres med en simpel Pearson-Chi-Square-test ved brug af et tosidet signifikansniveau på 5 % (10 %), opnås en potens på 79 % (86 %), hvis 40 patienter behandles med højpræcisions RT og omkring 400 patienter i den historiske kontrolgruppe kvalificerer sig til Propensity-Score justeret sammenligning og antager, at den forventede 6-måneders LPFS er henholdsvis 87 % og 67 %. Når man tager i betragtning, at den mere sofistikerede tilbøjelighedsscore-justerede statistiske analyse vil øge den statistiske styrke, kan styrken for behandlingsarmsammenligning opnået med 40 kvalificerede patienter i den prospektive del af undersøgelsen antages at være mindst 80 %.

Primært endepunkt:

Det primære endepunkt (LPFS af MSCC) vil blive evalueret baseret på prøvestørrelsesberegningerne. Evalueringen vil blive udført hos de patienter, som er tilgængelige for vurdering af det primære endepunkt og har modtaget mindst 80 % af den planlagte RT-dosis. På grund af undersøgelsens åbne karakter er en blind datagennemgang ikke nødvendig. Sikkerhedspopulationen omfatter alle patienter, der har modtaget mindst 1 fraktion af højpræcisions RT.

LPFS er defineret som frihed fra progression af motoriske defekter under RT og frihed fra et tilbagefald af MSCC i felten (dvs. frihed fra motoriske underskud på grund af en gentagelse af MSCC i de tidligere bestrålede dele af rygsøjlen) efter RT. Forværring af motoriske underskud under RT vil blive talt som LPFS på 0 måneder. Frihed fra en gentagelse i felten efter RT vil blive refereret fra den sidste dag af RT. LPFS-rater vil blive beregnet for hver potentiel prognostisk faktor ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. Forskelle mellem Kaplan-Meier-kurverne vil blive beregnet med log-rang-testen (univariat analyse). Faktorer, der opnår signifikans (p<0,05) eller viser en tendens (p<0,06) på univariat analyse, vil desuden indgå i en multivariat analyse (Cox proportional hazards model).

Sekundære endepunkter:

Sammenligningen af ​​højpræcisions RT-gruppen og den konventionelle RT-gruppe med hensyn til deres effekt på motorisk funktion og sensorisk funktion (forbedring, ingen yderligere progression, forringelse) vil blive evalueret med den bestilte logit-model justeret for tilbøjelighedsscore, fordi dataene for virkningen af ​​RT på motorisk og sensorisk funktion er ordinal (-1 = forringelse, 0 = ingen yderligere progression, 1 = forbedring). En forbedring eller forringelse af den motoriske funktion vil blive defineret som en ændring på mindst 1 point på en 5-punkts skala. Post-RT ambulatoriske og sphincter dysfunktionsrater vil blive sammenlignet mellem begge grupper med Chi-square testen stratificeret for propensity score. Effekt af RT på motorisk funktion, post-RT ambulatoriske frekvenser, sensorisk funktion og sphincter dysfunktion vil blive evalueret direkte efter RT og 1, 3 og 6 måneder efter RT hos de patienter, der er i live og tilgængelige for vurdering. P-værdier på <0,05 anses for signifikante.

Samlet overlevelse (OS) vil blive talt fra den sidste dag af RT. OS-rater vil blive beregnet med Kaplan-Meier-metoden. Forskelle mellem Kaplan-Meier-kurver vil blive analyseret med log-rank-testen. Igen anses p-værdier på <0,05 for signifikante. Faktorer, der opnår signifikans eller viser en tendens (p<0,06) på univariat analyse vil indgå i en multivariat analyse (Cox proportional hazards model). Analysen af ​​OS vil blive udført i intention-to-treat-populationen.

Data vedrørende smerte, livskvalitet og toksicitet vil kun blive vurderet i undersøgelsesgruppen.