Hochpräzise Strahlentherapie motorischer Defizite aufgrund metastasierter Rückenmarkskompression (PRE-MODE)

Hierbei handelt es sich um eine multinationale, multizentrische Studie (einarmig), ergänzt um einen Vergleich mit einer historischen, dem Propensity-Score angepassten Kontrollgruppe (Überlegenheitsstudie).

An der klinischen Studie sollen insgesamt 44 Patienten (40 Patienten + 10 % für potenzielle Studienabbrecher) teilnehmen, die eine moderne Hochpräzisions-Strahlentherapie (RT)-Behandlung der Metastasen an ihren Wirbelkörpern erhalten. Die historische Kontrollgruppe, die zwischen 2001 und 2016 mit 5 x 4 Gy konventioneller RT behandelt wurde, besteht aus mehr als 500 Patienten. Das primäre Ziel dieser Studie ist die Untersuchung des lokalen progressionsfreien Überlebens (LPFS) der metastasierten Rückenmarkskompression (MSCC) nach 5 x 5 Gray (Gy) einer hochpräzisen RT und um zu zeigen, dass dieses Regime zu einer signifikant besseren 6-Monats-LPFS führt als eine herkömmliche RT mit 5 x 4 Gy. Für die hochpräzise RT volumetrische modulierte Lichtbogentherapie (VMAT) ist die stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT) für die Behandlung von Patienten mit Beteiligung nur eines Wirbels zulässig, wenn die erforderlichen Einschränkungen erfüllt werden können. LPFS ist definiert als Freiheit von Fortschreiten motorischer Defizite während RT und Freiheit von einem Wiederauftreten von MSCC im Feld (d. h. Freiheit von motorischen Defiziten aufgrund eines Wiederauftretens von MSCC in den zuvor bestrahlten Teilen der Wirbelsäule) nach RT. Die LPFS-Rate wird 6 Monate nach Ende der RT bewertet.

Bei Patienten, die wegen MSCC nur mit RT behandelt wurden, führt eine konventionelle RT mit 10 x 3 Gy in 2 Wochen zu einer ähnlichen motorischen Funktion, aber zu einer signifikant besseren LPFS als eine konventionelle RT mit 5 x 4 Gy in 1 Woche. Da Patienten mit MSCC häufig erheblich beeinträchtigt sind, wäre ein RT-Schema mit einer Gesamtbehandlungszeit von nur 1 Woche vorzuziehen, wenn es in 2 Wochen zu einem ähnlichen LPFS wie 10 x 3 Gy führen würde. Dies kann mit 5 x 5 Gy in 1 Woche erreicht werden, da die äquivalente Dosis in 2 Gy-Fraktionen (EQD2) in Bezug auf die Tumorzellabtötung von 5 x 5 Gy und 10 x 3 Gy ähnlich sind. Die Toleranzdosis des Rückenmarks, 5 x 5 Gy, kann sicher mit hochpräziser RT wie VMAT (oder SBRT) verabreicht werden. Daher untersucht die vorliegende Studie das LPFS nach Hochpräzisions-RT mit 5x5 Gy in 1 Woche. Um die Überlegenheit zu demonstrieren, werden die Patienten dieser Studie mit einer historischen Kontrollgruppe verglichen, die eine konventionelle RT mit 5 x 4 Gy in 1 Woche erhielt. Wenn eine Überlegenheit bezüglich LPFS für eine hochpräzise RT mit 5 x 5 Gy gezeigt werden kann, würden Patienten mit MSCC von diesem Regime profitieren, da sie mit einer RT-Therapie, die nur 1 Woche (5 x 5 Gy) statt 2 Wochen (10 x 3 Gy) dauert, hohe LPFS-Raten erreichen können Gy). Diese Studie soll einen signifikanten Beitrag zum am besten geeigneten RT-Plan für Patienten mit MSCC leisten.

In Übereinstimmung mit einer früheren Studie zur Bewertung der lokalen Kontrolle von MSCC werden die folgenden Patientenmerkmale aufgezeichnet, um einen angemessenen Vergleich mit der historischen, dem Propensity-Score angepassten Kontrollgruppe zu ermöglichen:

• Alter (2 Gruppen, je nach Durchschnittsalter)
• Geschlecht
• Art des Primärtumors (Brustkrebs vs. Prostatakrebs vs. Myelom/Lymphom vs. Lungenkrebs vs. andere Tumoren)
• Intervall von der Tumordiagnose bis zum MSCC (≤15 Monate vs. >15 Monate)
• Anzahl der beteiligten Wirbel (1-2 vs. ≥3)
• Andere Knochenmetastasen zum Zeitpunkt der RT (nein vs. ja)
• Viszerale Metastasen zum Zeitpunkt der RT (nein vs. ja)
• Zeit der Entwicklung motorischer Defizite vor RT (1–7 Tage vs. 8–14 Tage vs. >14 Tage)
• Gehfähigkeit vor RT (nein vs. ja)
• Leistungswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (1-2 vs. 3-4) Studienarm: 5 x 5 Gy hochpräziser RT in 1 Woche Historische Kontrolle: 5 x 4 Gy konventioneller RT in 1 Woche Follow-up direkt und um 1 , 3 und 6 Monate nach RT RT wird als Hochpräzisions-RT mit 25,0 Gy in 1 Woche verabreicht, d. h. mit 5,0 Gy pro Fraktion an 5 Tagen pro Woche (entspricht einem EQD2 von 43,8 Gy für Strahlenmyelopathie). Ein EQD2 von 45 Gy ist schätzungsweise mit einem Risiko einer strahlenbedingten Myelopathie von 0,03 % verbunden und gilt daher als sicher. Das klinische Zielvolumen (CTV) umfasst den Wirbel- und Weichteiltumor, wie er auf der Planungs-Computertomographie und der diagnostischen MR-Bildgebung zu sehen ist, den Spinalkanal, die Breite der betroffenen Wirbel und einen halben Wirbel über und unter den von MSCC betroffenen Wirbeln . Das Planungszielvolumen (PTV) sollte das CTV plus 0,8 cm beinhalten und durch die 95 %-Isodose abgedeckt sein. Die maximal zulässige relative Dosis für das Rückenmark beträgt 101,5 % der verschriebenen Dosis (was einem EQD2 von 44,9 Gy für Strahlenmyelopathie entspricht). Diese Maximaldosis ist schätzungsweise mit einem strahlenbedingten Risiko von <0,03 % verbunden und gilt daher auch als sicher. Sowohl der EQD2 der verschriebenen Dosis (41,7 Gy) als auch der EQD2 der Maximaldosis (43,8 Gy) liegen deutlich unter der Knochentoleranzdosis. In Übereinstimmung mit den Daten von Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC) müssen die mittleren Dosen EQD2 für Ösophagus, Herz und Lunge < 34 Gy, < 26 Gy bzw. ≤ 7 Gy betragen. Unter Berücksichtigung eines Bestrahlungsschemas von fünf Fraktionen betragen die entsprechenden mittleren Dosen pro Fraktion 4,5 Gy, 3,8 Gy bzw. 1,54 Gy. MSCC kann einzelne oder mehrere Spinalstellen betreffen. Alle Stellen müssen mit hochpräziser RT unter Einhaltung der oben angegebenen Dosisvorschriften und Einschränkungen behandelt werden.

Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Dauer der Strahlentherapie eine begleitende Behandlung mit Dexamethason erhalten, sofern dies angezeigt ist.

Qualitätssicherungsplan:

Monitoring: Das Zentrum für Klinische Studien Lübeck wird an den deutschen Standorten ein klinisches Vor-Ort-Monitoring gemäß guter klinischer Praxis und schriftlichen Standardarbeitsanweisungen (SOPs) durchführen, um die Rechte und Sicherheit der Patienten sowie die Zuverlässigkeit der Studienergebnisse zu gewährleisten.

Die Häufigkeit der Überwachungsbesuche pro Standort wird in Abhängigkeit von der Rekrutierungsrate und der Datenqualität festgelegt.

Patientenregistrierung:

Den Patienten wurden 2 Codenummern zugeordnet, die Nummer des beitragenden Zentrums plus eine Patientenidentifikationsnummer beginnend mit 001 und chronologisch fortlaufend.

Die Koordination und Überwachung des Einschlusses der Patienten erfolgt durch die Klinik für Radioonkologie der Universität zu Lübeck, Deutschland.

Berechnung der Stichprobengröße:

Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die hochpräzise RT mit 5 x 5 Gy in 1 Woche in Bezug auf 6-Monats-LPFS zu bewerten und zu zeigen, dass diese Rate der konventionellen RT mit 5 x 4 Gy in Bezug auf LPFS von MSCC überlegen ist (Hypothese).

In Bezug auf die Abtötung von Tumorzellen ist der EQD2 von 5 x 5 Gy ähnlich dem EQD2 von 10 x 3 Gy (31,3 Gy gegenüber 32,5 Gy) und höher als der EQD2 von 5 x 4 Gy (23,3 Gy). In einer früheren prospektiven nicht-randomisierten Studie betrugen die 6-Monats-LPFS-Raten 86 % nach längerer RT bzw. 67 % nach kurzer RT (p = 0,034). In dieser Studie hatten 95 von 117 Patienten (81 %) in der Gruppe mit längerer Bestrahlung 10 x 3 Gy und 91 von 114 Patienten (80 %) in der Gruppe mit kurzer Bestrahlung 5 x 4 Gy erhalten. Geht man also für die vorliegende Studie davon aus, dass eine konventionelle RT mit 5x4 Gy tatsächlich eine 6-Monats-LPFS-Rate von 67 % ergibt, so wird eine Steigerung um etwa 20 Prozentpunkte als klinisch minimal relevant angesehen und erscheint sogar realistisch, wenn Anwendung von hochpräziser RT mit 5x5 Gy.

Die Stichprobengröße wird gewählt, um prospektive Daten zu erhalten, die eigenständig interpretiert werden können, und um einen Vergleich mit historischen Daten zu ermöglichen:

• Eine Stichprobengröße von mindestens 40 geeigneten Patienten ist erforderlich, um die Wahrscheinlichkeit eines LPFS nach 6 Monaten mit angemessener Genauigkeit auf der Grundlage der folgenden Annahmen abzuschätzen:

  • 6-Monats-LPFS kann mit 87 % angenommen werden
  • 6-Monats-LPFS ist mit einer Genauigkeit von plus/minus 20 Prozentpunkten zu schätzen, ausgedrückt als halbe Länge des zugehörigen zweiseitigen Konfidenzintervalls mit einem Konfidenzkoeffizienten von 95 %.
  • Die Macht - d.h. die Wahrscheinlichkeit, diese Genauigkeit zu erreichen, sollte mindestens 80 % betragen
  • Als Ansatz für die Stichprobengröße werden Konfidenzgrenzen verwendet. Unter der Annahme, dass etwa 10 % der eingeschlossenen Patienten aufgrund eines frühen Lost-to-Follow-up oder aufgrund eines vorzeitigen Abbruchs der hochpräzisen RT nicht für eine Wirksamkeitsanalyse in Frage kommen, sollten insgesamt 44 Patienten in den prospektiven Teil der eingeschlossen werden Gerichtsverhandlung.
• Ziel der konfirmatorischen Studie ist es, die prospektiv erhobenen Daten mit einer bis zum Zeitpunkt der Datenanalyse erhobenen historischen Propensity-Score-gematchten Kohorte zu vergleichen. Geht man zur Vereinfachung und konservativen Power-Berechnung davon aus, dass dieser Vergleich mit einem einfachen Pearson-Chi-Quadrat-Test mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % (10 %) durchgeführt werden könnte, wird eine Power von 79 % (86 %) erreicht, wenn 40 Patienten werden mit Hochpräzisions-RT behandelt und ungefähr 400 Patienten der historischen Kontrollgruppe qualifizieren sich für einen Propensity-Score-bereinigten Vergleich und unter der Annahme, dass die erwartete 6-Monats-LPFS 87 % bzw. 67 % beträgt. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die ausgefeiltere Propensity-Score-adjustierte statistische Analyse die statistische Aussagekraft erhöhen wird, kann angenommen werden, dass die Aussagekraft für den Behandlungsarmvergleich mit 40 geeigneten Patienten im prospektiven Teil der Studie mindestens 80 % beträgt.

Primärer Endpunkt:

Der primäre Endpunkt (LPFS von MSCC) wird basierend auf den Berechnungen der Stichprobengröße bewertet. Die Bewertung wird bei den Patienten durchgeführt, die für die Bewertung des primären Endpunkts zur Verfügung stehen und mindestens 80 % der geplanten RT-Dosis erhalten haben. Aufgrund des offenen Charakters der Studie ist eine blinde Datenprüfung nicht erforderlich. Die Sicherheitspopulation umfasst alle Patienten, die mindestens 1 Fraktion einer hochpräzisen RT erhalten haben.

LPFS ist definiert als Freiheit von Fortschreiten motorischer Defizite während RT und Freiheit von einem Wiederauftreten von MSCC im Feld (d. h. Freiheit von motorischen Defiziten aufgrund eines Wiederauftretens von MSCC in den zuvor bestrahlten Teilen der Wirbelsäule) nach RT. Eine Verschlechterung der motorischen Defizite während der RT wird als LPFS von 0 Monaten gezählt. Die Freiheit von einem Rezidiv im Feld nach RT wird ab dem letzten Tag von RT referenziert. LPFS-Raten werden für jeden potenziellen Prognosefaktor unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode berechnet. Unterschiede zwischen den Kaplan-Meier-Kurven werden mit dem Log-Rank-Test (univariate Analyse) berechnet. Faktoren, die in der univariaten Analyse Signifikanz (p < 0,05) oder einen Trend (p < 0,06) zeigen, werden zusätzlich in eine multivariate Analyse (Cox-Proportional-Hazards-Modell) einbezogen.

Sekundäre Endpunkte:

Der Vergleich der Hochpräzisions-RT-Gruppe und der konventionellen RT-Gruppe hinsichtlich ihrer Wirkung auf Motorik und Sensorik (Verbesserung, keine weitere Progression, Verschlechterung) wird mit dem um Propensity-Score adjustierten Ordered-Logit-Modell ausgewertet, da die Daten für den Einfluss von RT auf motorische und sensorische Funktion sind ordinal (-1 = Verschlechterung, 0 = keine weitere Progression, 1 = Verbesserung). Eine Verbesserung oder Verschlechterung der Motorik wird als Veränderung um mindestens 1 Punkt auf einer 5-Punkte-Skala definiert. Post-RT-Geschwindigkeits- und Sphinkter-Dysfunktionsraten werden zwischen beiden Gruppen mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen, der für den Neigungs-Score stratifiziert ist. Die Auswirkungen von RT auf die motorische Funktion, die Gehgeschwindigkeit nach der RT, die sensorische Funktion und die Schließmuskeldysfunktion werden direkt nach der RT und 1, 3 und 6 Monate nach der RT bei den lebenden und für die Bewertung verfügbaren Patienten bewertet. P-Werte von < 0,05 gelten als signifikant.

Das Gesamtüberleben (OS) wird ab dem letzten Tag der RT gezählt. OS-Raten werden mit dem Kaplan-Meier-Verfahren berechnet. Unterschiede zwischen Kaplan-Meier-Kurven werden mit dem Log-Rank-Test analysiert. Auch hier gelten p-Werte < 0,05 als signifikant. Faktoren, die bei einer univariaten Analyse Signifikanz erreichen oder einen Trend (p < 0,06) zeigen, werden in eine multivariate Analyse (Cox-Proportional-Hazards-Modell) aufgenommen. Die Analyse des OS wird in der Intent-to-Treat-Population durchgeführt.

Daten zu Schmerz, Lebensqualität und Toxizität werden nur in der Studiengruppe erhoben.