Precyzyjna radioterapia deficytów ruchowych spowodowanych uciskiem rdzenia kręgowego z przerzutami (PRE-MODE)

Jest to wielonarodowe, wieloośrodkowe badanie (jednoramienne) uzupełnione porównaniem z historyczną grupą kontrolną o dopasowanym wyniku skłonności (badanie wyższości).

Planuje się udział w badaniu klinicznym łącznie 44 pacjentów (40 pacjentów + 10% dla potencjalnych rezygnacji), którzy zostaną poddani nowoczesnej radioterapii o wysokiej precyzji (RT) z powodu przerzutów do trzonów kręgów. Historyczna grupa kontrolna leczona 5x4 Gy konwencjonalnej RT w latach 2001-2016 składała się z ponad 500 pacjentów. Głównym celem tego badania jest zbadanie czasu przeżycia wolnego od miejscowej progresji (LPFS) przerzutowego ucisku rdzenia kręgowego (MSCC) po 5x5 Grey (Gy) wysoce precyzyjnej RT i wykazanie, że ten schemat skutkuje znacznie lepszymi 6-miesięcznymi LPFS niż konwencjonalna RT z 5x4 Gy. W przypadku wysoce precyzyjnej terapii łukiem modulowanym wolumetrycznie RT (VMAT), stereotaktyczna radioterapia ciała (SBRT) jest dozwolona w leczeniu pacjentów z zajęciem tylko jednego kręgu, jeśli można spełnić wymagane ograniczenia. LPFS definiuje się jako brak progresji deficytów motorycznych podczas RT i brak nawrotu MSCC w warunkach polowych (tj. brak deficytów motorycznych w wyniku nawrotu MSCC w napromienianych wcześniej odcinkach kręgosłupa) po RT. Wskaźnik LPFS zostanie oceniony 6 miesięcy po zakończeniu RT.

U pacjentów leczonych samą RT z powodu MSCC, konwencjonalna RT z 10x3 Gy w ciągu 2 tygodni daje podobną funkcję motoryczną, ale znacząco lepszy LPFS niż konwencjonalna RT z 5x4 Gy w 1 tydzień. Ponieważ pacjenci z MSCC są często znacznie upośledzeni, preferowany byłby schemat RT z całkowitym czasem leczenia wynoszącym tylko 1 tydzień, gdyby dawał podobny LPFS jak 10x3 Gy w ciągu 2 tygodni. Można to osiągnąć stosując 5x5 Gy w ciągu 1 tygodnia, ponieważ dawki równoważne we frakcjach 2 Gy (EQD2) w odniesieniu do zabijania komórek nowotworowych wynoszące 5x5 Gy i 10x3 Gy są podobne. Dawkę tolerancji rdzenia kręgowego, 5x5 Gy, można bezpiecznie podawać za pomocą bardzo precyzyjnej RT, takiej jak VMAT (lub SBRT). Dlatego niniejsze badanie ocenia LPFS po wysoce precyzyjnej RT z 5x5 Gy w ciągu 1 tygodnia. Aby wykazać wyższość, pacjenci biorący udział w tym badaniu zostaną porównani z historyczną grupą kontrolną otrzymującą konwencjonalną RT z dawką 5x4 Gy w ciągu 1 tygodnia. Jeśli można wykazać wyższość LPFS w przypadku wysoce precyzyjnej RT z 5x5 Gy, pacjenci z MSCC odniosą korzyści z tego schematu, ponieważ mogą osiągnąć wysokie wskaźniki LPFS przy schemacie RT trwającym tylko 1 tydzień (5x5 Gy) zamiast 2 tygodni (10x3 Gy). Gy). Badanie to ma na celu wniesienie znaczącego wkładu w najbardziej odpowiedni schemat RT dla pacjentów z MSCC.

Zgodnie z poprzednim badaniem oceniającym miejscową kontrolę MSCC, rejestrowana będzie następująca charakterystyka pacjenta, aby umożliwić odpowiednie porównanie z historyczną grupą kontrolną o dopasowanej punktacji skłonności:

• Wiek (2 grupy, w zależności od mediany wieku)
• Płeć
• Rodzaj guza pierwotnego (rak piersi vs. rak prostaty vs. szpiczak/chłoniak vs. rak płuc vs. inne nowotwory)
• Odstęp czasu od rozpoznania guza do MSCC (≤15 miesięcy vs. >15 miesięcy)
• Liczba zajętych kręgów (1-2 vs. ≥3)
• Inne przerzuty do kości w czasie RT (nie vs. tak)
• Przerzuty trzewne w czasie RT (nie vs. tak)
• Czas rozwoju deficytów motorycznych przed RT (1-7 dni vs. 8-14 dni vs. >14 dni)
• Stan ambulatoryjny przed RT (nie vs. tak)
• Ocena sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (1-2 vs. 3-4) Grupa badana: 5x5 Gy RT o wysokiej precyzji w ciągu 1 tygodnia Kontrola historyczna: 5x4 Gy konwencjonalnej RT w 1 tydzień Bezpośrednia obserwacja i po 1 , 3 i 6 miesięcy po RT RT jest podawana jako wysoce precyzyjna RT z 25,0 Gy w ciągu 1 tygodnia, tj. 5,0 Gy na frakcję przez 5 dni w tygodniu (co odpowiada EQD2 wynoszącemu 43,8 Gy w przypadku mielopatii popromiennej). Szacuje się, że EQD2 na poziomie 45 Gy wiąże się z ryzykiem wystąpienia mielopatii związanej z promieniowaniem wynoszącym 0,03% i dlatego jest uważane za bezpieczne. Kliniczna docelowa objętość (CTV) obejmuje guz kręgów i tkanek miękkich widoczny w planowej tomografii komputerowej i diagnostycznym obrazowaniu MR, kanał kręgowy, szerokość zajętych kręgów oraz pół kręgu powyżej i poniżej tych kręgów zajętych przez MSCC . Planowana objętość docelowa (PTV) powinna obejmować CTV plus 0,8 cm i powinna być pokryta izodozą 95%. Maksymalna względna dawka dozwolona dla rdzenia kręgowego wynosi 101,5% przepisanej dawki (co odpowiada EQD2 44,9 Gy dla mielopatii popromiennej). Szacuje się, że ta maksymalna dawka wiąże się z ryzykiem związanym z promieniowaniem <0,03% i dlatego jest również uważana za bezpieczną. Zarówno EQD2 przepisanej dawki (41,7 Gy), jak i EQD2 dawki maksymalnej (43,8 Gy) są znacznie poniżej dawki tolerancji kości. Zgodnie z danymi Quantitative Analyzes of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC), średnie dawki EQD2 dla przełyku, serca i płuc muszą wynosić odpowiednio <34 Gy, <26 Gy i ≤7 Gy. Biorąc pod uwagę schemat napromieniania składający się z pięciu frakcji, odpowiednie średnie dawki na frakcję wynoszą odpowiednio 4,5 Gy, 3,8 Gy i 1,54 Gy. MSCC może wpływać na pojedyncze lub wiele miejsc w kręgosłupie. Wszystkie miejsca muszą być leczone wysoce precyzyjną RT zgodnie z zalecanymi dawkami i ograniczeniami podanymi powyżej.

Zaleca się, aby pacjenci otrzymywali jednocześnie deksametazon w okresie radioterapii, jeśli jest to wskazane.

Plan kontroli jakosci:

Monitorowanie: Centrum Badań Klinicznych w Lubece będzie prowadzić monitorowanie kliniczne na miejscu w niemieckich ośrodkach zgodnie z dobrą praktyką kliniczną i pisemnymi standardowymi procedurami operacyjnymi (SOP), aby zapewnić prawa i bezpieczeństwo pacjentów, a także wiarygodność wyników badań.

Częstotliwość wizyt monitorujących w każdym ośrodku zostanie określona w zależności od wskaźnika rekrutacji i jakości danych.

Rejestracja pacjenta:

Pacjentom przypisano 2 numery kodowe, numer ośrodka wnoszącego wkład oraz numer identyfikacyjny pacjenta zaczynający się od 001 i chronologicznie ciągły.

Koordynacją i nadzorem włączenia pacjentów zajmie się Klinika Radioterapii Onkologicznej Uniwersytetu w Lubece w Niemczech.

Obliczenie wielkości próbki:

Głównym celem tego badania jest ocena wysoce precyzyjnej RT z 5x5 Gy w ciągu 1 tygodnia w odniesieniu do 6-miesięcznego LPFS i wykazanie, że odsetek ten jest lepszy od konwencjonalnej RT z 5x4 Gy w odniesieniu do LPFS MSCC (hipoteza).

W odniesieniu do zabijania komórek nowotworowych, EQD2 wynoszące 5x5 Gy jest podobne do EQD2 wynoszące 10x3 Gy (31,3 Gy vs. 32,5 Gy) i wyższe niż EQD2 wynoszące 5x4 Gy (23,3 Gy). W poprzednim prospektywnym, nierandomizowanym badaniu odsetek LPFS po 6 miesiącach wynosił odpowiednio 86% po dłuższej RT i 67% po krótkiej RT (p=0,034). W badaniu tym 95 ze 117 pacjentów (81%) w grupie dłuższej RT otrzymało 10x3 Gy, a 91 ze 114 pacjentów (80%) w grupie krótkiej RT otrzymało 5x4 Gy. Tak więc, zakładając – na potrzeby niniejszego badania – że konwencjonalna RT z dawką 5x4 Gy faktycznie daje 6-miesięczny wskaźnik LPFS na poziomie 67%, wzrost o około 20 punktów procentowych jest uważany za klinicznie minimalny, a nawet wydaje się realistyczny, gdy zastosowanie precyzyjnej RT z 5x5 Gy.

Wielkość próby dobierana jest w taki sposób, aby uzyskać dane prospektywne, które można samodzielnie zinterpretować oraz aby umożliwić porównanie z danymi historycznymi:

• Aby oszacować prawdopodobieństwo LPFS po 6 miesiącach z odpowiednią precyzją, w oparciu o następujące założenia, potrzebna jest próba licząca co najmniej 40 kwalifikujących się pacjentów:

  • Można przyjąć, że 6-miesięczny LPFS wynosi 87%
  • 6-miesięczny LPFS należy oszacować z dokładnością plus/minus 20 punktów procentowych wyrażoną jako połowa długości powiązanego dwustronnego przedziału ufności ze współczynnikiem ufności 95%.
  • Moc - tj. prawdopodobieństwo uzyskania tej precyzji powinno wynosić co najmniej 80%
  • Granice ufności są stosowane jako podejście do wielkości próby. Zakładając, że około 10% włączonych pacjentów nie będzie kwalifikować się do analizy skuteczności ze względu na wczesną utratę obserwacji lub przedwczesne przerwanie wysoce precyzyjnej RT, do prospektywnej części badania należy włączyć łącznie 44 pacjentów. test.
• Celem badania potwierdzającego jest porównanie prospektywnie zebranych danych z historyczną kohortą o dopasowanej propensity-score zebranej do czasu analizy danych. Zakładając dla uproszczenia i konserwatywnego obliczenia mocy, że porównanie to można przeprowadzić za pomocą prostego testu Pearsona-Chi-Square z dwustronnym poziomem istotności 5% (10%), osiąga się moc 79% (86%), jeśli 40 pacjentów jest leczonych wysoce precyzyjną RT, a około 400 pacjentów z historycznej grupy kontrolnej kwalifikuje się do porównania skorygowanego Propensity-Score i przy założeniu, że oczekiwany 6-miesięczny LPFS wynosi odpowiednio 87% i 67%. Biorąc pod uwagę, że bardziej wyrafinowana analiza statystyczna skorygowana o wskaźnik skłonności zwiększy moc statystyczną, można założyć, że moc porównania grupy terapeutycznej uzyskana z 40 kwalifikującymi się pacjentami w prospektywnej części badania wynosi co najmniej 80%.

Główny punkt końcowy:

Pierwszorzędowy punkt końcowy (LPFS MSCC) zostanie oceniony na podstawie obliczeń wielkości próby. Ocena zostanie przeprowadzona u tych pacjentów, którzy są dostępni do oceny pierwszorzędowego punktu końcowego i otrzymali co najmniej 80% planowanej dawki RT. Ze względu na otwarty charakter badania ślepa analiza danych nie jest konieczna. Populacja bezpieczeństwa obejmuje wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 frakcję wysoce precyzyjnej RT.

LPFS definiuje się jako brak progresji deficytów motorycznych podczas RT i brak nawrotu MSCC w warunkach polowych (tj. brak deficytów motorycznych w wyniku nawrotu MSCC w napromienianych wcześniej odcinkach kręgosłupa) po RT. Pogorszenie deficytów motorycznych podczas RT będzie liczone jako LPFS równy 0 miesięcy. Wolność od nawrotu w terenie po RT będzie odniesiona od ostatniego dnia RT. Wskaźniki LPFS zostaną obliczone dla każdego potencjalnego czynnika prognostycznego metodą Kaplana-Meiera. Różnice między krzywymi Kaplana-Meiera zostaną obliczone za pomocą testu log-rank (analiza jednoczynnikowa). Czynniki, które osiągają istotność (p<0,05) lub wykazują trend (p<0,06) w analizie jednowymiarowej, zostaną dodatkowo uwzględnione w analizie wielowymiarowej (model proporcjonalnego hazardu Coxa).

Drugorzędowe punkty końcowe:

Porównanie grupy RT o wysokiej precyzji i grupy RT konwencjonalnej pod względem ich wpływu na funkcje motoryczne i sensoryczne (poprawa, brak dalszej progresji, pogorszenie) zostanie ocenione za pomocą uporządkowanego modelu logitowego skorygowanego o ocenę skłonności, ponieważ dane dla wpływu RT na funkcje motoryczne i czuciowe są porządkowe (-1 = pogorszenie, 0 = brak dalszej progresji, 1 = poprawa). Poprawa lub pogorszenie funkcji motorycznej będzie definiowana jako zmiana o co najmniej 1 punkt w 5-stopniowej skali. Wskaźniki dysfunkcji ambulatoryjnych i zwieraczy po RT zostaną porównane między obiema grupami za pomocą testu chi-kwadrat podzielonego na punktację skłonności. Wpływ RT na funkcje motoryczne, częstość poruszania się po RT, funkcje czuciowe i dysfunkcję zwieraczy zostanie oceniony bezpośrednio po RT oraz po 1, 3 i 6 miesiącach od RT u tych pacjentów, którzy żyją i są dostępni do oceny. Wartości p <0,05 uważa się za istotne.

Całkowite przeżycie (OS) będzie liczone od ostatniego dnia RT. Wskaźniki OS zostaną obliczone metodą Kaplana-Meiera. Różnice między krzywymi Kaplana-Meiera zostaną przeanalizowane za pomocą testu log-rank. Ponownie, wartości p <0,05 są uważane za znaczące. Czynniki, które osiągają istotność lub wykazują trend (p<0,06) w analizie jednowymiarowej, zostaną uwzględnione w analizie wielowymiarowej (model proporcjonalnego hazardu Coxa). Analiza OS zostanie przeprowadzona w populacji zgodnej z zamiarem leczenia.

Dane dotyczące bólu, jakości życia i toksyczności będą oceniane tylko w grupie badanej.