Radiothérapie de haute précision des déficits moteurs dus à la compression médullaire métastatique (PRE-MODE)

Il s'agit d'une étude multinationale multicentrique (bras unique) complétée par une comparaison avec un groupe témoin historique apparié par score de propension (étude de supériorité).

Un total de 44 patients (40 patients + 10% pour les abandons potentiels) qui recevront un traitement de radiothérapie moderne de haute précision (RT) pour les métastases sur leurs corps vertébraux devraient participer à l'étude clinique. Le groupe témoin historique traité avec 5x4 Gy de RT conventionnelle entre 2001 et 2016 est composé de plus de 500 patients. L'objectif principal de cette étude est d'étudier la survie sans progression locale (LPFS) de la compression médullaire métastatique (MSCC) après 5x5 Gray (Gy) de RT de haute précision et de démontrer que ce régime entraîne une LPFS à 6 mois significativement meilleure que la RT conventionnelle avec 5x4 Gy. Pour l'arcthérapie volumétrique modulée RT de haute précision (VMAT), la radiothérapie corporelle stéréotaxique (SBRT) est autorisée pour le traitement des patients présentant une atteinte d'une seule vertèbre, si les contraintes requises peuvent être respectées. Le LPFS est défini comme l'absence de progression des déficits moteurs pendant la RT et l'absence de récidive sur le terrain de MSCC (c'est-à-dire absence de déficits moteurs dus à une récidive de MSCC dans les parties précédemment irradiées de la colonne vertébrale) après RT. Le taux LPFS sera évalué 6 mois après la fin de la RT.

Chez les patients traités par RT seule pour MSCC, la RT conventionnelle avec 10 x 3 Gy en 2 semaines entraîne une fonction motrice similaire, mais une LPFS significativement meilleure que la RT conventionnelle avec 5 x 4 Gy en 1 semaine. Étant donné que les patients atteints de MSCC sont souvent altérés de manière significative, un régime de RT avec une durée de traitement globale de seulement 1 semaine serait préférable s'il entraînait un LPFS similaire à 10x3 Gy en 2 semaines. Cela peut être réalisé avec 5x5 Gy en 1 semaine, puisque la dose équivalente en fractions de 2 Gy (EQD2) par rapport à la destruction des cellules tumorales de 5x5 Gy et 10x3 Gy est similaire. La dose de tolérance de la moelle épinière, 5x5 Gy, peut être administrée en toute sécurité avec une RT de haute précision telle que VMAT (ou SBRT). Par conséquent, la présente étude étudie le LPFS après RT de haute précision avec 5x5 Gy en 1 semaine. Pour démontrer la supériorité, les patients de cette étude seront comparés à un groupe témoin historique recevant une RT conventionnelle avec 5 x 4 Gy en 1 semaine. Si la supériorité concernant le LPFS peut être démontrée pour une RT de haute précision avec 5x5 Gy, les patients atteints de MSCC bénéficieraient de ce régime, car ils peuvent atteindre des taux élevés de LPFS avec un régime de RT d'une durée de seulement 1 semaine (5x5 Gy) au lieu de 2 semaines (10x3 Gy). Cette étude vise à apporter une contribution significative au calendrier de RT le plus approprié pour les patients atteints de MSCC.

Conformément à une étude précédente évaluant le contrôle local du MSCC, les caractéristiques suivantes des patients seront enregistrées pour permettre une comparaison adéquate avec le groupe témoin historique apparié sur le score de propension :

• Âge (2 groupes, selon l'âge médian)
• Genre
• Type de tumeur primitive (cancer du sein vs cancer de la prostate vs myélome/lymphome vs cancer du poumon vs autres tumeurs)
• Intervalle entre le diagnostic de la tumeur et le MSCC (≤ 15 mois contre > 15 mois)
• Nombre de vertèbres impliquées (1-2 vs ≥3)
• Autres métastases osseuses au moment de la RT (non vs oui)
• Métastases viscérales au moment de la RT (non vs oui)
• Temps de développement des déficits moteurs avant la RT (1-7 jours contre 8-14 jours contre > 14 jours)
• Statut ambulatoire avant RT (non vs oui)
• Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (1-2 vs 3-4) Bras de l'étude : 5x5 Gy de RT de haute précision en 1 semaine Contrôle historique : 5x4 Gy de RT conventionnelle en 1 semaine Suivi direct et à 1 semaine , 3 et 6 mois après la RT La RT est administrée en RT de haute précision avec 25,0 Gy en 1 semaine, soit avec 5,0 Gy par fraction 5 jours par semaine (représentant une EQD2 de 43,8 Gy pour la myélopathie radique). On estime qu'un EQD2 de 45 Gy est associé à un risque de myélopathie liée aux radiations de 0,03 % et est donc considéré comme sûr. Le volume cible clinique (CTV) comprend la tumeur vertébrale et des tissus mous comme on le voit sur la tomodensitométrie de planification et l'imagerie par résonance magnétique diagnostique, le canal rachidien, la largeur des vertèbres impliquées et une demi-vertèbre au-dessus et en dessous des vertèbres impliquées par MSCC . Le volume cible de planification (PTV) doit inclure le CTV plus 0,8 cm et doit être couvert par l'isodose à 95 %. La dose relative maximale autorisée à la moelle épinière est de 101,5 % de la dose prescrite (représentant une EQD2 de 44,9 Gy pour la myélopathie radique). On estime que cette dose maximale est associée à un risque lié aux rayonnements de <0,03 % et est donc également considérée comme sûre. L'EQD2 de la dose prescrite (41,7 Gy) et l'EQD2 de la dose maximale (43,8 Gy) sont bien inférieurs à la dose de tolérance osseuse. Conformément aux données QUANTEC (Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic), les doses moyennes EQD2 pour l'œsophage, le cœur et les poumons doivent être respectivement <34 Gy, <26 Gy et ≤7 Gy. En tenant compte d'un régime de rayonnement de cinq fractions, les doses moyennes correspondantes par fraction sont respectivement de 4,5 Gy, 3,8 Gy et 1,54 Gy. Le MSCC peut affecter un ou plusieurs sites rachidiens. Tous les sites doivent être traités avec une RT de haute précision en suivant les prescriptions de dose et les contraintes indiquées ci-dessus.

Il est recommandé que les patients reçoivent un traitement concomitant par dexaméthasone pendant la période de radiothérapie si indiqué.

Plan d'Assurance Qualité:

Surveillance : Le Centre d'essais cliniques de Lübeck effectuera une surveillance clinique sur site sur les sites allemands conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux procédures opératoires normalisées (SOP) écrites afin de garantir les droits et la sécurité des patients ainsi que la fiabilité des résultats des essais.

La fréquence des visites de suivi par site sera définie en fonction du taux de recrutement et de la qualité des données.

Inscription des patients :

Les patients se sont vu attribuer 2 numéros de code, le numéro du centre contributeur plus un numéro d'identification du patient commençant par 001 et se poursuivant chronologiquement.

La coordination et la supervision de l'inclusion des patients seront assurées par le Département de radio-oncologie de l'Université de Lübeck, en Allemagne.

Calcul de la taille de l'échantillon :

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la RT de haute précision avec 5x5 Gy en 1 semaine par rapport au LPFS à 6 mois et de démontrer que ce taux est supérieur à la RT conventionnelle avec 5x4 Gy par rapport au LPFS du MSCC (hypothèse).

En ce qui concerne la destruction des cellules tumorales, l'EQD2 de 5x5 Gy est similaire à l'EQD2 de 10x3 Gy (31,3 Gy contre 32,5 Gy) et supérieur à l'EQD2 de 5x4 Gy (23,3 Gy). Dans une précédente étude prospective non randomisée, les taux de LPFS à 6 mois étaient de 86 % après une RT de longue durée et de 67 % après une RT de courte durée, respectivement (p = 0,034). Dans cette étude, 95 des 117 patients (81 %) du groupe RT de longue durée avaient reçu 10x3 Gy, et 91 des 114 patients (80 %) du groupe RT de courte durée avaient reçu 5x4 Gy. Ainsi, en supposant - pour la présente étude - que la RT conventionnelle avec 5x4 Gy entraîne en fait un taux de LPFS à 6 mois de 67 %, une augmentation d'environ 20 points de pourcentage est considérée comme cliniquement minimale pertinente et semble même réaliste lorsque appliquant une RT de haute précision avec 5x5 Gy.

La taille de l'échantillon est choisie pour obtenir des données prospectives interprétables par elles-mêmes et pour permettre la comparaison avec des données historiques :

• Une taille d'échantillon d'au moins 40 patients éligibles est nécessaire pour estimer la probabilité de LPFS à 6 mois avec une précision adéquate, sur la base des hypothèses suivantes :

  • Le LPFS à 6 mois peut être supposé être de 87 %
  • La LPFS à 6 mois doit être estimée avec une précision de plus ou moins 20 points de pourcentage exprimée comme la demi-longueur de l'intervalle de confiance bilatéral associé avec un coefficient de confiance de 95 %.
  • Le pouvoir -c'est-à-dire la probabilité d'obtenir cette précision, doit être d'au moins 80 %
  • Les limites de confiance sont utilisées comme approche pour la taille de l'échantillon. En supposant qu'environ 10 % des patients inscrits ne seront pas éligibles pour l'analyse d'efficacité en raison d'un perdu de vue précoce ou d'un arrêt prématuré de la RT de haute précision, un total de 44 patients devrait être inscrit dans la partie prospective de l'étude. procès.
• L'objectif de l'étude de confirmation est de comparer les données collectées de manière prospective avec une cohorte historique appariée sur le score de propension collectée jusqu'au moment de l'analyse des données. En supposant, pour des raisons de simplicité et de calcul de puissance conservateur, que cette comparaison puisse être effectuée avec un simple test de Pearson-Chi-Square utilisant un niveau de signification bilatéral de 5 % (10 %), une puissance de 79 % (86 %) est atteinte, si 40 patients sont traités avec une RT de haute précision et environ 400 patients du groupe de contrôle historique sont éligibles pour la comparaison ajustée du score de propension et en supposant que le LPFS attendu sur 6 mois est de 87 % et 67 %, respectivement. En tenant compte du fait que l'analyse statistique plus sophistiquée ajustée sur le score de propension augmentera la puissance statistique, la puissance de comparaison des bras de traitement atteinte avec 40 patients éligibles dans la partie prospective de l'étude peut être supposée être d'au moins 80 %.

Critère principal :

Le critère d'évaluation principal (LPFS du MSCC) sera évalué sur la base des calculs de la taille de l'échantillon. L'évaluation sera effectuée chez les patients qui sont disponibles pour l'évaluation du critère d'évaluation principal et qui ont reçu au moins 80 % de la dose de RT prévue. En raison de la nature ouverte de l'étude, un examen en aveugle des données n'est pas nécessaire. La population de sécurité comprend tous les patients qui ont reçu au moins 1 fraction de RT de haute précision.

Le LPFS est défini comme l'absence de progression des déficits moteurs pendant la RT et l'absence de récidive sur le terrain de MSCC (c'est-à-dire absence de déficits moteurs dus à une récidive de MSCC dans les parties précédemment irradiées de la colonne vertébrale) après RT. La détérioration des déficits moteurs pendant la RT sera comptée comme LPFS de 0 mois. L'absence de récidive sur le terrain après RT sera référencée à partir du dernier jour de RT. Les taux de LPFS seront calculés pour chaque facteur pronostique potentiel à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Les différences entre les courbes de Kaplan-Meier seront calculées avec le test du log-rank (analyse univariée). Les facteurs qui atteignent une signification (p<0,05) ou montrent une tendance (p<0,06) sur l'analyse univariée seront en outre inclus dans une analyse multivariée (modèle à risques proportionnels de Cox).

Critères secondaires :

La comparaison du groupe RT de haute précision et du groupe RT conventionnel en ce qui concerne leur effet sur la fonction motrice et la fonction sensorielle (amélioration, absence de progression, détérioration) sera évaluée avec le modèle logit ordonné ajusté pour le score de propension, car les données car l'impact de la RT sur les fonctions motrices et sensorielles est ordinal (-1 = détérioration, 0 = pas de progression supplémentaire, 1 = amélioration). Une amélioration ou une détérioration de la fonction motrice sera définie comme un changement d'au moins 1 point sur une échelle de 5 points. Les taux de dysfonctionnement ambulatoire et sphinctérien post-RT seront comparés entre les deux groupes avec le test du chi carré stratifié pour le score de propension. L'effet de la RT sur la fonction motrice, les taux ambulatoires post-RT, la fonction sensorielle et le dysfonctionnement du sphincter sera évalué directement après la RT et à 1, 3 et 6 mois après la RT chez les patients vivants et disponibles pour évaluation. Les valeurs P <0,05 sont considérées comme significatives.

La survie globale (SG) sera comptée à partir du dernier jour de RT. Les taux de SG seront calculés avec la méthode Kaplan-Meier. Les différences entre les courbes de Kaplan-Meier seront analysées avec le test du log-rank. Encore une fois, les valeurs de p <0,05 sont considérées comme significatives. Les facteurs qui atteignent une signification ou montrent une tendance (p<0,06) sur l'analyse univariée seront inclus dans une analyse multivariée (modèle à risques proportionnels de Cox). L'analyse de la SG sera effectuée dans la population en intention de traiter.

Les données concernant la douleur, la qualité de vie et la toxicité ne seront évaluées que dans le groupe d'étude.