Radioterapia de alta precisão de déficits motores devido à compressão metastática da medula espinhal (PRE-MODE)

Este é um estudo multinacional e multicêntrico (braço único) complementado por uma comparação com um grupo de controle pareado por escore de propensão histórico (estudo de superioridade).

Um total de 44 pacientes (40 pacientes + 10% para possíveis desistentes) que receberão tratamento moderno de radioterapia (RT) de alta precisão para as metástases em seus corpos vertebrais estão planejados para participar do estudo clínico. O grupo de controle histórico tratado com 5x4 Gy de RT convencional entre 2001 e 2016 consiste em mais de 500 pacientes (Gy) de RT de alta precisão e demonstrar que esse regime resulta em LPFS de 6 meses significativamente melhor do que RT convencional com 5x4 Gy. Para a terapia de arco modulado volumétrico RT de alta precisão (VMAT), a radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) é permitida para o tratamento de pacientes com envolvimento de apenas uma vértebra, se as restrições necessárias puderem ser atendidas. LPFS é definido como livre de progressão de déficits motores durante RT e livre de uma recorrência em campo de MSCC (ou seja, liberdade de déficits motores devido a uma recorrência de MSCC nas partes previamente irradiadas da coluna) após RT. A taxa de LPFS será avaliada 6 meses após o término do TR.

Em pacientes tratados apenas com RT para MSCC, RT convencional com 10x3 Gy em 2 semanas resulta em função motora semelhante, mas LPFS significativamente melhor do que RT convencional com 5x4 Gy em 1 semana. Uma vez que os pacientes com MSCC são muitas vezes significativamente prejudicados, um regime de RT com um tempo total de tratamento de apenas 1 semana seria preferível se resultasse em LPFS semelhante a 10x3 Gy em 2 semanas. Isso pode ser alcançado com 5x5 Gy em 1 semana, pois a dose equivalente em frações de 2 Gy (EQD2) em relação à morte de células tumorais de 5x5 Gy e 10x3 Gy são semelhantes. A dose de tolerância da medula espinhal, 5x5 Gy, pode ser administrada com segurança com RT de alta precisão, como VMAT (ou SBRT). Portanto, o presente estudo investiga o LPFS após RT de alta precisão com 5x5 Gy em 1 semana. Para demonstrar superioridade, os pacientes deste estudo serão comparados a um grupo controle histórico recebendo RT convencional com 5x4 Gy em 1 semana. Se a superioridade em relação ao LPFS puder ser demonstrada para RT de alta precisão com 5x5 Gy, os pacientes com MSCC se beneficiariam com esse regime, pois podem atingir altas taxas de LPFS com um regime de RT com duração de apenas 1 semana (5x5 Gy) em vez de 2 semanas (10x3 Gy). Este estudo pretende dar uma contribuição significativa para o esquema de RT mais adequado para pacientes com MSCC.

De acordo com um estudo anterior avaliando o controle local de MSCC, as seguintes características do paciente serão registradas para permitir uma comparação adequada com o histórico, grupo de controle pareado por escore de propensão:

• Idade (2 grupos, dependendo da idade mediana)
• Gênero
• Tipo de tumor primário (câncer de mama x câncer de próstata x mieloma/linfoma x câncer de pulmão x outros tumores)
• Intervalo desde o diagnóstico do tumor até o MSCC (≤15 meses vs. >15 meses)
• Número de vértebras envolvidas (1-2 vs. ≥3)
• Outras metástases ósseas no momento da RT (não vs. sim)
• Metástases viscerais no momento da RT (não vs. sim)
• Tempo desenvolvendo déficits motores antes da RT (1-7 dias vs. 8-14 dias vs. >14 dias)
• Status ambulatorial antes da RT (não vs. sim)
• Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (1-2 vs. 3-4) Braço do estudo: 5x5 Gy de RT de alta precisão em 1 semana Controle histórico: 5x4 Gy de RT convencional em 1 semana Acompanhamento direto e em 1 , 3 e 6 meses após a RT A RT é administrada como RT de alta precisão com 25,0 Gy em 1 semana, ou seja, com 5,0 Gy por fração em 5 dias por semana (representando um EQD2 de 43,8 Gy para mielopatia por radiação). Estima-se que um EQD2 de 45 Gy esteja associado a um risco de mielopatia relacionada à radiação de 0,03% e, portanto, é considerado seguro. O volume alvo clínico (CTV) inclui o tumor vertebral e de tecidos moles conforme visto na tomografia computadorizada de planejamento e imagem de RM diagnóstica, o canal espinhal, a largura das vértebras envolvidas e meia vértebra acima e abaixo das vértebras envolvidas por MSCC . O volume alvo de planejamento (PTV) deve incluir o CTV mais 0,8 cm e deve ser coberto pela isodose de 95%. A dose relativa máxima permitida na medula espinhal é de 101,5% da dose prescrita (representando um EQD2 de 44,9 Gy para mielopatia por radiação). Estima-se que esta dose máxima esteja associada a um risco de radiação <0,03% e, portanto, também é considerada segura. Tanto o EQD2 da dose prescrita (41,7 Gy) quanto o EQD2 da dose máxima (43,8 Gy) estão bem abaixo da dose de tolerância do osso. De acordo com os dados da Análise Quantitativa de Efeitos de Tecidos Normais na Clínica (QUANTEC), as doses médias EQD2 para esôfago, coração e pulmão devem ser <34 Gy, <26 Gy e ≤7 Gy, respectivamente. Considerando um regime de radiação de cinco frações, as correspondentes doses médias por fração são 4,5 Gy, 3,8 Gy e 1,54 Gy, respectivamente. O MSCC pode afetar um ou vários locais da coluna vertebral. Todos os locais precisam ser tratados com RT de alta precisão seguindo as prescrições de dose e restrições fornecidas acima.

Recomenda-se que os pacientes recebam tratamento concomitante com dexametasona durante o período de radioterapia, se indicado.

Plano de Garantia de Qualidade:

Monitoramento: O Centro de Ensaios Clínicos Lübeck conduzirá o monitoramento clínico no local nos locais alemães de acordo com as Boas Práticas Clínicas e procedimentos operacionais padrão (POPs) escritos para garantir os direitos e a segurança dos pacientes, bem como a confiabilidade dos resultados dos ensaios.

A frequência das visitas de monitoramento por local será definida em função da taxa de recrutamento e da qualidade dos dados.

Registro do paciente:

Os pacientes receberam 2 números de código, o número do centro contribuinte mais um número de identificação do paciente começando com 001 e cronologicamente contínuo.

A coordenação e supervisão da inclusão dos pacientes serão realizadas pelo Departamento de Radiação Oncológica da Universidade de Lübeck, Alemanha.

Cálculo do tamanho da amostra:

O objetivo principal deste estudo é avaliar a RT de alta precisão com 5x5 Gy em 1 semana em relação ao LPFS de 6 meses e demonstrar que essa taxa é superior à RT convencional com 5x4 Gy em relação ao LPFS de MSCC (hipótese).

Com relação à morte de células tumorais, o EQD2 de 5x5 Gy é semelhante ao EQD2 de 10x3 Gy (31,3 Gy vs. 32,5 Gy) e superior ao EQD2 de 5x4 Gy (23,3 Gy). Em um estudo prospectivo não randomizado anterior, as taxas de LPFS de 6 meses foram de 86% após RT de curso mais longo e 67% após RT de curso curto, respectivamente (p = 0,034). Nesse estudo, 95 de 117 pacientes (81%) no grupo de RT de curso mais longo receberam 10x3 Gy e 91 de 114 pacientes (80%) no grupo de RT de curso curto receberam 5x4 Gy. Assim, assumindo - para o presente estudo - que a RT convencional com 5x4 Gy de fato resulta em uma taxa de LPFS de 6 meses de 67%, um aumento de cerca de 20 pontos percentuais é considerado clinicamente mínimo relevante e até parece ser realista quando aplicando RT de alta precisão com 5x5 Gy.

O tamanho da amostra é escolhido para obter dados prospectivos que podem ser interpretados por conta própria e permitir a comparação com dados históricos:

• É necessário um tamanho de amostra de pelo menos 40 pacientes elegíveis para estimar a probabilidade de LPFS em 6 meses com precisão adequada, com base nas seguintes suposições:

  • LPFS de 6 meses pode ser assumido como 87%
  • O LPFS de 6 meses deve ser estimado com uma precisão de mais/menos 20 pontos percentuais, expresso como a metade do comprimento do intervalo de confiança bilateral associado com um coeficiente de confiança de 95%.
  • O poder - ou seja a probabilidade de obter esta precisão, deve ser de pelo menos 80%
  • Os limites de confiança são usados ​​como a abordagem para o tamanho da amostra. Assumindo que cerca de 10% dos pacientes inscritos não serão elegíveis para análise de eficácia devido à perda precoce de acompanhamento ou devido à descontinuação prematura da RT de alta precisão, um total de 44 pacientes deve ser inscrito na parte prospectiva do julgamento.
• O objetivo do estudo confirmatório é comparar os dados coletados prospectivamente com uma coorte histórica pareada por escore de propensão coletada até o momento da análise dos dados. Assumindo a simplicidade e o cálculo de poder conservador que essa comparação poderia ser realizada com um teste simples de Pearson-Qui-quadrado usando um nível de significância bilateral de 5% (10%), um poder de 79% (86%) é alcançado, se 40 pacientes são tratados com RT de alta precisão e cerca de 400 pacientes do grupo de controle histórico se qualificam para comparação ajustada pelo Propensity-Score e assumindo que o LPFS esperado de 6 meses é de 87% e 67%, respectivamente. Levando em consideração que a análise estatística ajustada de escore de propensão mais sofisticada aumentará o poder estatístico, pode-se supor que o poder de comparação do braço de tratamento alcançado com 40 pacientes elegíveis na parte prospectiva do estudo seja de pelo menos 80%.

Ponto final primário:

O endpoint primário (LPFS de MSCC) será avaliado com base nos cálculos do tamanho da amostra. A avaliação será realizada naqueles pacientes, que estão disponíveis para avaliação do endpoint primário e receberam pelo menos 80% da dose planejada de RT. Devido à natureza aberta do estudo, não é necessária uma revisão cega dos dados. A população de segurança inclui todos os pacientes que receberam pelo menos 1 fração de RT de alta precisão.

LPFS é definido como livre de progressão de déficits motores durante RT e livre de uma recorrência em campo de MSCC (ou seja, liberdade de déficits motores devido a uma recorrência de MSCC nas partes previamente irradiadas da coluna) após RT. A deterioração dos déficits motores durante o RT será contada como LPFS de 0 meses. A isenção de uma recorrência em campo após RT será referenciada a partir do último dia de RT. As taxas de LPFS serão calculadas para cada potencial fator prognóstico usando o método Kaplan-Meier. Diferenças entre as curvas de Kaplan-Meier serão calculadas com o teste de log-rank (análise univariada). Os fatores que atingirem significância (p<0,05) ou mostrarem uma tendência (p<0,06) na análise univariada serão adicionalmente incluídos em uma análise multivariada (modelo de riscos proporcionais de Cox).

Pontos de extremidade secundários:

A comparação do grupo de RT de alta precisão e do grupo de RT convencional com relação ao seu efeito na função motora e na função sensorial (melhora, sem progressão, deterioração) será avaliada com o modelo logit ordenado ajustado para escore de propensão, porque os dados para o impacto do RT na função motora e sensorial são ordinais (-1 = deterioração, 0 = sem progressão adicional, 1 = melhora). Uma melhoria ou deterioração da função motora será definida como uma alteração de pelo menos 1 ponto numa escala de 5 pontos. As taxas de disfunção ambulatorial e esfincteriana pós-RT serão comparadas entre os dois grupos com o teste qui-quadrado estratificado para escore de propensão. O efeito da RT na função motora, taxas ambulatoriais pós-RT, função sensorial e disfunção esfincteriana serão avaliados diretamente após a RT e 1, 3 e 6 meses após a RT naqueles pacientes que estão vivos e disponíveis para avaliação. Valores de p <0,05 são considerados significativos.

A sobrevida global (OS) será contada a partir do último dia de RT. As taxas de SO serão calculadas com o método Kaplan-Meier. As diferenças entre as curvas de Kaplan-Meier serão analisadas com o teste de log-rank. Novamente, valores de p <0,05 são considerados significativos. Os fatores que atingirem significância ou mostrarem uma tendência (p<0,06) na análise univariada serão incluídos na análise multivariada (modelo de riscos proporcionais de Cox). A análise da OS será realizada na população com intenção de tratar.

Os dados referentes à dor, qualidade de vida e toxicidade serão avaliados apenas no grupo de estudo.