Høypresisjonsstrålebehandling av motoriske mangler på grunn av metastatisk ryggmargskompresjon (PRE-MODE)

Dette er en multinasjonal, multisenterstudie (enkeltarm) supplert med en sammenligning med en historisk, tilbøyelighetsscore matchet kontrollgruppe (overlegenhetsstudie).

Totalt 44 pasienter (40 pasienter + 10 % for potensielt frafall) som vil motta moderne høypresisjonsstrålebehandling (RT) for metastaser på deres vertebrale kropper er planlagt å delta i den kliniske studien. Den historiske kontrollgruppen behandlet med 5x4 Gy konvensjonell RT mellom 2001 og 2016 består av mer enn 500 pasienter. Hovedmålet med denne studien er å undersøke lokal progresjonsfri overlevelse (LPFS) av metastatisk ryggmargskompresjon (MSCC) etter 5x5 Gray (Gy) med høypresisjons RT og for å demonstrere at denne kuren resulterer i betydelig bedre 6-måneders LPFS enn konvensjonell RT med 5x4 Gy. For høypresisjons RT volumetrisk modulert bueterapi (VMAT) er stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT) tillatt for behandling av pasienter med involvering av bare én ryggvirvel, hvis de nødvendige begrensningene kan oppfylles. LPFS er definert som frihet fra progresjon av motoriske defekter under RT og frihet fra tilbakefall av MSCC i felt (dvs. frihet fra motoriske underskudd på grunn av tilbakefall av MSCC i de tidligere bestrålte delene av ryggraden) etter RT. LPFS-raten vil bli vurdert 6 måneder etter slutten av RT.

Hos pasienter behandlet med RT alene for MSCC, resulterer konvensjonell RT med 10x3 Gy på 2 uker i lignende motorisk funksjon, men signifikant bedre LPFS enn konvensjonell RT med 5x4 Gy på 1 uke. Siden pasienter med MSCC ofte er betydelig svekket, vil et RT-regime med en samlet behandlingstid på kun 1 uke være å foretrekke dersom det resulterte i tilsvarende LPFS som 10x3 Gy på 2 uker. Dette kan oppnås med 5x5 Gy på 1 uke, siden den ekvivalente dosen i 2 Gy-fraksjoner (EQD2) med hensyn til tumorcelledrap på 5x5 Gy og 10x3 Gy er like. Toleransedosen til ryggmargen, 5x5 Gy, kan trygt administreres med høypresisjons RT som VMAT (eller SBRT). Derfor undersøker denne studien LPFS etter høypresisjon RT med 5x5 Gy på 1 uke. For å demonstrere overlegenhet vil pasientene i denne studien bli sammenlignet med en historisk kontrollgruppe som får konvensjonell RT med 5x4 Gy i løpet av 1 uke. Hvis overlegenhet med hensyn til LPFS kan vises for høypresisjons RT med 5x5 Gy, vil pasienter med MSCC ha nytte av dette regimet, siden de kan oppnå høye LPFS-rater med et RT-regime som bare varer 1 uke (5x5 Gy) i stedet for 2 uker (10x3). Gy). Denne studien har som mål å gi et betydelig bidrag til den mest passende RT-planen for pasienter med MSCC.

I samsvar med en tidligere studie som vurderer lokal kontroll av MSCC, vil følgende pasientkarakteristikker bli registrert for å tillate adekvat sammenligning med den historiske kontrollgruppen med tilbøyelighetsscore:

• Alder (2 grupper, avhengig av median alder)
• Kjønn
• Type primærtumor (brystkreft vs. prostatakreft vs. myelom/lymfom vs. lungekreft vs. andre svulster)
• Intervall fra tumordiagnose til MSCC (≤15 måneder vs. >15 måneder)
• Antall involverte ryggvirvler (1-2 vs. ≥3)
• Andre benmetastaser på tidspunktet for RT (nei vs. ja)
• Viscerale metastaser på tidspunktet for RT (nei vs. ja)
• Tidsutvikling av motoriske underskudd før RT (1-7 dager vs. 8-14 dager vs. >14 dager)
• Ambulatorisk status før RT (nei vs. ja)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng (1-2 vs. 3-4) Studiearm: 5x5 Gy høypresisjon RT på 1 uke Historisk kontroll: 5x4 Gy konvensjonell RT på 1 uke Oppfølging direkte og ved 1 3 og 6 måneder etter RT RT administreres som høypresisjons RT med 25,0 Gy på 1 uke, dvs. med 5,0 Gy per fraksjon på 5 dager per uke (representerer en EQD2 på 43,8 Gy for strålingsmyelopati). En EQD2 på 45 Gy anslås å være assosiert med en risiko for strålingsrelatert myelopati på 0,03 % og anses derfor som trygg. Det kliniske målvolumet (CTV) inkluderer vertebral og bløtvevssvulst sett på planlegging av datatomografi og diagnostisk MR-avbildning, spinalkanalen, bredden på de involverte ryggvirvlene og en halv vertebra over og under de ryggvirvlene involvert av MSCC . Planleggingsmålvolumet (PTV) bør inkludere CTV pluss 0,8 cm og bør dekkes av 95 %-isodosen. Den maksimale relative dosen tillatt til ryggmargen er 101,5 % av den foreskrevne dosen (representerer en EQD2 på 44,9 Gy for strålingsmyelopati). Denne maksimale dosen er anslått å være assosiert med en risiko for strålingsrelatert på <0,03 % og anses derfor også som trygg. Både EQD2 for den foreskrevne dosen (41,7 Gy) og EQD2 for maksimal dose (43,8 Gy) er godt under toleransedosen for bein. I samsvar med data fra Quantitative Analyzes of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC), må gjennomsnittsdosene EQD2 for spiserør, hjerte og lunge være henholdsvis <34 Gy, <26 Gy og ≤7 Gy. Tatt i betraktning et stråleregime på fem fraksjoner, er tilsvarende gjennomsnittsdoser per fraksjon henholdsvis 4,5 Gy, 3,8 Gy og 1,54 Gy. MSCC kan påvirke enkelt eller flere spinalsteder. Alle steder må behandles med høypresisjon RT i henhold til doseforskriftene og begrensningene gitt ovenfor.

Det anbefales at pasientene får samtidig behandling med deksametason under strålebehandlingsperioden hvis indisert.

Kvalitetssikringsplan:

Overvåking: Center for Clinical Trials Lübeck vil gjennomføre klinisk overvåking på stedet ved de tyske stedene i henhold til Good Clinical Practice og skriftlige standard operasjonsprosedyrer (SOPs) for å sikre pasientenes rettigheter og sikkerhet samt påliteligheten til prøveresultatene.

Hyppigheten av overvåkingsbesøk per nettsted vil bli definert avhengig av rekrutteringsgraden og kvaliteten på dataene.

Pasientregistrering:

Pasientene ble tildelt 2 kodenumre, nummeret til det bidragsytere senteret pluss et pasientidentifikasjonsnummer som starter med 001 og pågår kronologisk.

Koordinering og tilsyn med inkludering av pasientene vil bli utført av Institutt for stråleonkologi ved Universitetet i Lübeck, Tyskland.

Eksempelstørrelsesberegning:

Hovedmålet med denne studien er å vurdere høypresisjons RT med 5x5 Gy på 1 uke med hensyn til 6-måneders LPFS og å demonstrere at denne frekvensen er overlegen konvensjonell RT med 5x4 Gy med hensyn til LPFS av MSCC (hypotese).

Med hensyn til tumorcelledrap er EQD2 på 5x5 Gy lik EQD2 på 10x3 Gy (31,3 Gy vs. 32,5 Gy) og høyere enn EQD2 på 5x4 Gy (23,3 Gy). I en tidligere prospektiv ikke-randomisert studie var 6-måneders LPFS-ratene 86 % etter RT med lengre kur og 67 % etter RT med kort kur (p=0,034). I den studien hadde 95 av 117 pasienter (81 %) i RT-gruppen med lengre kur fått 10x3 Gy, og 91 av 114 pasienter (80 %) i RT-gruppen med kort kur hadde fått 5x4 Gy. Forutsatt - for denne studien - at konvensjonell RT med 5x4 Gy faktisk resulterer i en 6-måneders LPFS-rate på 67 %, anses en økning på omtrent 20 prosentpoeng å være klinisk minimal relevant og til og med ser ut til å være realistisk når påføring av høypresisjon RT med 5x5 Gy.

Utvalgsstørrelsen er valgt for å innhente prospektive data som kan tolkes på egen hånd og for å muliggjøre sammenligning med historiske data:

• En prøvestørrelse på minst 40 kvalifiserte pasienter er nødvendig for å estimere sannsynligheten for LPFS ved 6 måneder med tilstrekkelig presisjon, basert på følgende antakelser:

  • 6-måneders LPFS kan antas å være 87 %
  • 6-måneders LPFS skal estimeres med en presisjon på pluss/minus 20 prosentpoeng uttrykt som halv lengde av det tilknyttede tosidige konfidensintervallet med en konfidensfaktor på 95 %.
  • Kraften -dvs. sannsynligheten for å oppnå denne presisjonen, bør være minst 80 %
  • Konfidensgrenser brukes som tilnærming for utvalgsstørrelse. Forutsatt at omtrent 10 % av de registrerte pasientene ikke vil være kvalifisert for effektanalyse på grunn av tidlig tapt oppfølging eller på grunn av for tidlig seponering av høypresisjons-RT, bør totalt 44 pasienter registreres i den potensielle delen av prøve.
• Målet med den bekreftende studien er å sammenligne de prospektivt innsamlede dataene med en historisk, tilbøyelighetsscore matchet kohort samlet inn frem til tidspunktet for dataanalysen. Forutsatt for enkelhets skyld og konservativ kraftberegning at denne sammenligningen kan utføres med en enkel Pearson-Chi-Square-test ved bruk av et tosidig signifikansnivå på 5 % (10 %), oppnås en potens på 79 % (86 %), hvis 40 pasienter behandles med høypresisjon RT og omtrent 400 pasienter i den historiske kontrollgruppen kvalifiserer for Tilbøyelighet-Score-justert sammenligning og forutsatt at forventet 6-måneders LPFS er henholdsvis 87 % og 67 %. Tatt i betraktning at den mer sofistikerte tilbøyelighetsscore-justerte statistiske analysen vil øke statistisk kraft, kan styrken for behandlingsarmsammenligning oppnådd med 40 kvalifiserte pasienter i den prospektive delen av studien antas å være minst 80 %.

Primært endepunkt:

Det primære endepunktet (LPFS for MSCC) vil bli evaluert basert på prøvestørrelsesberegningene. Evalueringen vil bli utført hos de pasientene som er tilgjengelige for vurdering av det primære endepunktet og har fått minst 80 % av den planlagte RT-dosen. På grunn av studiens åpne natur er en blind datagjennomgang ikke nødvendig. Sikkerhetspopulasjonen inkluderer alle pasienter som har mottatt minst 1 brøkdel av høypresisjons RT.

LPFS er definert som frihet fra progresjon av motoriske defekter under RT og frihet fra tilbakefall av MSCC i felt (dvs. frihet fra motoriske underskudd på grunn av tilbakefall av MSCC i de tidligere bestrålte delene av ryggraden) etter RT. Forverring av motoriske underskudd under RT vil bli regnet som LPFS på 0 måneder. Frihet fra en gjentakelse i felt etter RT vil bli referert fra den siste dagen av RT. LPFS-rater vil bli beregnet for hver potensiell prognostisk faktor ved bruk av Kaplan-Meier-metoden. Forskjeller mellom Kaplan-Meier-kurvene vil bli beregnet med log-rank test (univariat analyse). Faktorer som oppnår signifikans (p<0,05) eller viser en trend (p<0,06) på univariat analyse vil i tillegg inkluderes i en multivariat analyse (Cox proporsjonal hazards modell).

Sekundære endepunkter:

Sammenligningen av høypresisjons RT-gruppen og den konvensjonelle RT-gruppen med hensyn til deres effekt på motorisk funksjon og sensorisk funksjon (forbedring, ingen videre progresjon, forverring) vil bli evaluert med den bestilte logit-modellen justert for tilbøyelighetsscore, fordi dataene for virkningen av RT på motorisk og sensorisk funksjon er ordinal (-1 = forverring, 0 = ingen ytterligere progresjon, 1 = forbedring). En forbedring eller forringelse av motorfunksjonen vil bli definert som en endring på minst 1 poeng på en 5-punkts skala. Post-RT ambulatoriske og sphincter dysfunksjonsrater vil bli sammenlignet mellom begge grupper med Chi-square-testen stratifisert for tilbøyelighetsskåre. Effekt av RT på motorisk funksjon, post-RT ambulatoriske rater, sensorisk funksjon og sphincter dysfunksjon vil bli evaluert direkte etter RT og 1, 3 og 6 måneder etter RT hos de pasientene som er i live og tilgjengelig for vurdering. P-verdier på <0,05 anses som signifikante.

Total overlevelse (OS) vil bli regnet fra siste dag av RT. OS-rater vil bli beregnet med Kaplan-Meier-metoden. Forskjeller mellom Kaplan-Meier-kurver vil bli analysert med log-rank test. Igjen regnes p-verdier på <0,05 som signifikante. Faktorer som oppnår signifikans eller viser en trend (p<0,06) på univariat analyse vil inngå i en multivariat analyse (Cox proporsjonal hazards modell). Analysen av OS vil bli utført i intent-to-treat-populasjonen.

Data vedrørende smerte, livskvalitet og toksisitet vil kun bli vurdert i studiegruppen.