Radioterapia de alta precisión de los déficits motores por compresión metastásica de la médula espinal (PRE-MODE)

Este es un estudio multinacional y multicéntrico (un solo brazo) complementado con una comparación con un grupo de control histórico emparejado por puntaje de propensión (estudio de superioridad).

Está previsto que participen en el estudio clínico un total de 44 pacientes (40 pacientes + 10 % de abandonos potenciales) que recibirán un tratamiento moderno de radioterapia (RT) de alta precisión para las metástasis en sus cuerpos vertebrales. El grupo de control histórico tratado con 5x4 Gy de RT convencional entre 2001 y 2016 consta de más de 500 pacientes. El objetivo principal de este estudio es investigar la supervivencia libre de progresión local (LPFS) de la compresión metastásica de la médula espinal (MSCC) después de 5x5 Gray (Gy) de RT de alta precisión y demostrar que este régimen da como resultado una LPFS de 6 meses significativamente mejor que la RT convencional con 5x4 Gy. Para la terapia de arco modulado volumétrico (VMAT) de RT de alta precisión, se permite la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) para el tratamiento de pacientes con compromiso de una sola vértebra, si se pueden cumplir las restricciones requeridas. LPFS se define como la ausencia de progresión de los déficits motores durante la RT y la ausencia de una recurrencia en el campo de MSCC (es decir, ausencia de déficits motores debido a una recurrencia de MSCC en las partes de la columna previamente irradiadas) después de la RT. La tarifa LPFS se evaluará 6 meses después de finalizar el RT.

En pacientes tratados con RT sola para MSCC, la RT convencional con 10x3 Gy en 2 semanas da como resultado una función motora similar pero una LPFS significativamente mejor que la RT convencional con 5x4 Gy en 1 semana. Dado que los pacientes con MSCC a menudo presentan una alteración significativa, sería preferible un régimen de RT con un tiempo de tratamiento general de solo 1 semana si diera como resultado una LPFS similar a 10x3 Gy en 2 semanas. Esto se puede lograr con 5x5 Gy en 1 semana, ya que la dosis equivalente en fracciones de 2 Gy (EQD2) con respecto a la destrucción de células tumorales de 5x5 Gy y 10x3 Gy son similares. La dosis de tolerancia de la médula espinal, 5x5 Gy, se puede administrar de manera segura con RT de alta precisión como VMAT (o SBRT). Por lo tanto, el presente estudio investiga el LPFS después de RT de alta precisión con 5x5 Gy en 1 semana. Para demostrar la superioridad, los pacientes de este estudio se compararán con un grupo de control histórico que recibió RT convencional con 5x4 Gy en 1 semana. Si se puede demostrar superioridad con respecto a LPFS para RT de alta precisión con 5x5 Gy, los pacientes con MSCC se beneficiarían de este régimen, ya que pueden alcanzar altas tasas de LPFS con un régimen de RT que dura solo 1 semana (5x5 Gy) en lugar de 2 semanas (10x3 gy). Este estudio tiene como objetivo hacer una contribución significativa al programa de RT más apropiado para pacientes con MSCC.

De acuerdo con un estudio anterior que evaluó el control local de la MSCC, se registrarán las siguientes características de los pacientes para permitir una comparación adecuada con el grupo de control histórico emparejado por puntaje de propensión:

• Edad (2 grupos, dependiendo de la mediana de edad)
• Género
• Tipo de tumor primario (cáncer de mama, cáncer de próstata, mieloma/linfoma, cáncer de pulmón, otros tumores)
• Intervalo desde el diagnóstico del tumor hasta la CMM (≤15 meses frente a >15 meses)
• Número de vértebras involucradas (1-2 vs. ≥3)
• Otras metástasis óseas en el momento de la RT (no vs. sí)
• Metástasis viscerales en el momento de la RT (no vs. sí)
• Tiempo de desarrollo de déficits motores antes de RT (1-7 días vs. 8-14 días vs. >14 días)
• Estado ambulatorio antes de la RT (no vs. sí)
• Puntuación de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (1-2 frente a 3-4) Brazo de estudio: 5x5 Gy de RT de alta precisión en 1 semana Control histórico: 5x4 Gy de RT convencional en 1 semana Seguimiento directo y al 1 , 3 y 6 meses después de la RT La RT se administra como RT de alta precisión con 25,0 Gy en 1 semana, es decir, con 5,0 Gy por fracción durante 5 días a la semana (lo que representa un EQD2 de 43,8 Gy para la mielopatía por radiación). Se estima que un EQD2 de 45 Gy está asociado con un riesgo de mielopatía relacionada con la radiación del 0,03 % y, por lo tanto, se considera seguro. El volumen objetivo clínico (CTV) incluye el tumor vertebral y de tejido blando como se ve en la tomografía computarizada de planificación y la resonancia magnética de diagnóstico, el canal espinal, el ancho de las vértebras involucradas y la mitad de una vértebra por encima y por debajo de las vértebras involucradas por MSCC . El volumen objetivo de planificación (PTV) debe incluir el CTV más 0,8 cm y debe estar cubierto por la isodosis del 95%. La dosis relativa máxima permitida en la médula espinal es del 101,5 % de la dosis prescrita (lo que representa un EQD2 de 44,9 Gy para la mielopatía por radiación). Se estima que esta dosis máxima está asociada con un riesgo relacionado con la radiación de <0,03 % y, por lo tanto, también se considera segura. Tanto el EQD2 de la dosis prescrita (41,7 Gy) como el EQD2 de la dosis máxima (43,8 Gy) están muy por debajo de la dosis de tolerancia del hueso. De acuerdo con los datos de Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC), las dosis medias EQD2 para esófago, corazón y pulmón deben ser <34 Gy, <26 Gy y ≤7 Gy, respectivamente. Teniendo en cuenta un régimen de radiación de cinco fracciones, las dosis medias correspondientes por fracción son 4,5 Gy, 3,8 Gy y 1,54 Gy, respectivamente. La MSCC puede afectar sitios únicos o múltiples de la columna. Todos los sitios deben tratarse con RT de alta precisión siguiendo las prescripciones de dosis y las restricciones indicadas anteriormente.

Se recomienda que los pacientes reciban tratamiento concomitante con dexametasona durante el período de radioterapia si está indicado.

Plan de garantía de calidad:

Supervisión: El Centro de Ensayos Clínicos de Lübeck llevará a cabo una supervisión clínica in situ en las instalaciones alemanas de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas y los procedimientos operativos estándar (POE) escritos para garantizar los derechos y la seguridad de los pacientes, así como la fiabilidad de los resultados de los ensayos.

La frecuencia de las visitas de seguimiento por sitio se definirá en función de la tasa de reclutamiento y la calidad de los datos.

Registro de pacientes:

A los pacientes se les asignaron 2 códigos numéricos, el número del centro contribuyente más un número de identificación del paciente que comenzaba por 001 y continuaba cronológicamente.

La coordinación y supervisión de la inclusión de los pacientes estará a cargo del Departamento de Oncología Radioterápica de la Universidad de Lübeck, Alemania.

Cálculo del tamaño de la muestra:

El objetivo principal de este estudio es evaluar la RT de alta precisión con 5x5 Gy en 1 semana con respecto a LPFS de 6 meses y demostrar que esta tasa es superior a la RT convencional con 5x4 Gy con respecto a LPFS de MSCC (hipótesis).

Con respecto a la destrucción de células tumorales, el EQD2 de 5x5 Gy es similar al EQD2 de 10x3 Gy (31,3 Gy frente a 32,5 Gy) y superior al EQD2 de 5x4 Gy (23,3 Gy) . En un estudio prospectivo no aleatorizado anterior, las tasas de LPFS a los 6 meses fueron del 86 % después de un ciclo de RT de mayor duración y del 67 % después de un ciclo de RT de corta duración, respectivamente (p = 0,034). En ese estudio, 95 de 117 pacientes (81 %) en el grupo de RT de ciclo más largo habían recibido 10x3 Gy, y 91 de 114 pacientes (80 %) en el grupo de RT de ciclo corto habían recibido 5x4 Gy. Por lo tanto, suponiendo, para el presente estudio, que la RT convencional con 5x4 Gy de hecho da como resultado una tasa de LPFS de 6 meses del 67 %, se considera que un aumento de aproximadamente 20 puntos porcentuales es clínicamente mínimo relevante e incluso parece ser realista cuando aplicando RT de alta precisión con 5x5 Gy.

El tamaño de la muestra se elige para obtener datos prospectivos que puedan interpretarse por sí solos y permitir la comparación con datos históricos:

• Se necesita un tamaño de muestra de al menos 40 pacientes elegibles para estimar la probabilidad de LPFS a los 6 meses con la precisión adecuada, según los siguientes supuestos:

  • Se puede suponer que el LPFS de 6 meses es del 87 %
  • La LPFS de 6 meses se estimará con una precisión de más/menos 20 puntos porcentuales expresada como la mitad de la longitud del intervalo de confianza bilateral asociado con un coeficiente de confianza del 95 %.
  • El poder -es decir la probabilidad de obtener esta precisión debe ser al menos del 80%
  • Los límites de confianza se utilizan como enfoque para el tamaño de la muestra. Suponiendo que aproximadamente el 10 % de los pacientes inscritos no serán elegibles para el análisis de eficacia debido a pérdidas tempranas durante el seguimiento o debido a la interrupción prematura de la RT de alta precisión, se debe inscribir un total de 44 pacientes en la parte prospectiva del ensayo.
• El objetivo del estudio confirmatorio es comparar los datos recopilados prospectivamente con una cohorte histórica equiparada por puntuación de propensión recopilada hasta el momento del análisis de los datos. Suponiendo, por simplicidad y un cálculo de poder conservador, que esta comparación podría realizarse con una prueba simple de Pearson-Chi-Square usando un nivel de significación bilateral del 5 % (10 %), se alcanza un poder del 79 % (86 %), si 40 pacientes son tratados con RT de alta precisión y aproximadamente 400 pacientes del grupo de control histórico califican para la comparación ajustada por puntaje de propensión y suponiendo que el LPFS esperado de 6 meses es 87% y 67%, respectivamente. Teniendo en cuenta que el análisis estadístico ajustado por puntaje de propensión más sofisticado aumentará el poder estadístico, se puede suponer que el poder para la comparación del brazo de tratamiento alcanzado con 40 pacientes elegibles en la parte prospectiva del estudio es de al menos el 80%.

Variable principal:

El criterio de valoración principal (LPFS de MSCC) se evaluará en función de los cálculos del tamaño de la muestra. La evaluación se realizará en aquellos pacientes que estén disponibles para la evaluación del punto final primario y hayan recibido al menos el 80% de la dosis de RT planificada. Debido a la naturaleza abierta del estudio, no es necesaria una revisión ciega de datos. La población de seguridad incluye a todos los pacientes que han recibido al menos 1 fracción de RT de alta precisión.

LPFS se define como la ausencia de progresión de los déficits motores durante la RT y la ausencia de una recurrencia en el campo de MSCC (es decir, ausencia de déficits motores debido a una recurrencia de MSCC en las partes de la columna previamente irradiadas) después de la RT. El deterioro de los déficits motores durante el RT se contará como LPFS de 0 meses. Se hará referencia a la ausencia de una recurrencia en el campo después de RT desde el último día de RT. Las tasas de LPFS se calcularán para cada posible factor pronóstico utilizando el método de Kaplan-Meier. Las diferencias entre las curvas de Kaplan-Meier se calcularán con la prueba de rangos logarítmicos (análisis univariado). Los factores que alcanzan significación (p<0,05) o muestran una tendencia (p<0,06) en el análisis univariante se incluirán adicionalmente en un análisis multivariante (modelo de riesgos proporcionales de Cox).

Puntos finales secundarios:

La comparación del grupo de RT de alta precisión y el grupo de RT convencional con respecto a su efecto sobre la función motora y la función sensorial (mejoría, no progresión adicional, deterioro) se evaluará con el modelo logit ordenado ajustado por puntuación de propensión, porque los datos para el impacto de RT en la función motora y sensorial son ordinales (-1 = deterioro, 0 = sin progresión adicional, 1 = mejoría). Una mejora o deterioro de la función motora se definirá como un cambio de al menos 1 punto en una escala de 5 puntos. Se compararán las tasas de disfunción ambulatoria y de esfínteres post-RT entre ambos grupos con la prueba de Chi-cuadrado estratificada por puntuación de propensión. El efecto de la RT sobre la función motora, las tasas ambulatorias posteriores a la RT, la función sensorial y la disfunción del esfínter se evaluarán directamente después de la RT y 1, 3 y 6 meses después de la RT en aquellos pacientes que estén vivos y disponibles para la evaluación. Los valores de p de <0,05 se consideran significativos.

La supervivencia global (SG) se contará desde el último día de RT. Las tasas de OS se calcularán con el método Kaplan-Meier. Las diferencias entre las curvas de Kaplan-Meier se analizarán con la prueba de rangos logarítmicos. De nuevo, los valores de p <0,05 se consideran significativos. Los factores que alcancen significación o muestren una tendencia (p<0,06) en el análisis univariante se incluirán en un análisis multivariante (modelo de riesgos proporcionales de Cox). El análisis de OS se realizará en la población por intención de tratar.

Los datos relacionados con el dolor, la calidad de vida y la toxicidad solo se evaluarán en el grupo de estudio.