Radioterapia ad alta precisione dei deficit motori dovuti a compressione metastatica del midollo spinale (PRE-MODE)

Questo è uno studio multinazionale e multicentrico (braccio singolo) integrato da un confronto con un gruppo di controllo storico abbinato al punteggio di propensione (studio di superiorità).

Si prevede che parteciperanno allo studio clinico un totale di 44 pazienti (40 pazienti + 10% per potenziali drop-out) che riceveranno un moderno trattamento di radioterapia (RT) ad alta precisione per le metastasi sui loro corpi vertebrali. Il gruppo di controllo storico trattato con 5x4 Gy di RT convenzionale tra il 2001 e il 2016 è composto da più di 500 pazienti (Gy) della RT ad alta precisione e per dimostrare che questo regime si traduce in una LPFS a 6 mesi significativamente migliore rispetto alla RT convenzionale con 5x4 Gy. Per la terapia ad arco modulato volumetrico RT ad alta precisione (VMAT), la radioterapia corporea stereotassica (SBRT) è consentita per il trattamento di pazienti con coinvolgimento di una sola vertebra, se i vincoli richiesti possono essere soddisfatti. LPFS è definito come libertà dalla progressione dei deficit motori durante la RT e libertà da una recidiva sul campo di MSCC (es. libertà da deficit motori a causa di una recidiva di MSCC nelle parti della colonna vertebrale precedentemente irradiate) dopo RT. Il tasso LPFS sarà valutato 6 mesi dopo la fine della RT.

Nei pazienti trattati con RT da sola per MSCC, la RT convenzionale con 10x3 Gy in 2 settimane si traduce in una funzione motoria simile ma una LPFS significativamente migliore rispetto alla RT convenzionale con 5x4 Gy in 1 settimana. Poiché i pazienti con MSCC sono spesso significativamente compromessi, sarebbe preferibile un regime RT con un tempo di trattamento complessivo di solo 1 settimana se risultasse in LPFS simile a 10x3 Gy in 2 settimane. Ciò può essere ottenuto con 5x5 Gy in 1 settimana, poiché la dose equivalente in frazioni di 2 Gy (EQD2) rispetto all'uccisione delle cellule tumorali di 5x5 Gy e 10x3 Gy è simile. La dose di tolleranza del midollo spinale, 5x5 Gy, può essere tranquillamente somministrata con RT ad alta precisione come VMAT (o SBRT). Pertanto, il presente studio esamina l'LPFS dopo RT ad alta precisione con 5x5 Gy in 1 settimana. Per dimostrare la superiorità, i pazienti di questo studio saranno confrontati con un gruppo di controllo storico che riceve RT convenzionale con 5x4 Gy in 1 settimana. Se la superiorità per quanto riguarda LPFS può essere dimostrata per RT ad alta precisione con 5x5 Gy, i pazienti con MSCC trarrebbero beneficio da questo regime, dal momento che possono raggiungere tassi elevati di LPFS con un regime RT che dura solo 1 settimana (5x5 Gy) invece di 2 settimane (10x3 Gy). Questo studio mira a dare un contributo significativo al programma RT più appropriato per i pazienti con MSCC.

In accordo con uno studio precedente che ha valutato il controllo locale di MSCC, verranno registrate le seguenti caratteristiche del paziente per consentire un confronto adeguato con il gruppo di controllo storico abbinato al punteggio di propensione:

• Età (2 gruppi, a seconda dell'età media)
• Genere
• Tipo di tumore primario (tumore al seno vs. tumore alla prostata vs. mieloma/linfoma vs. tumore al polmone vs. altri tumori)
• Intervallo dalla diagnosi del tumore all'MSCC (≤15 mesi vs. >15 mesi)
• Numero di vertebre coinvolte (1-2 vs. ≥3)
• Altre metastasi ossee al momento della RT (no vs sì)
• Metastasi viscerali al momento della RT (no vs sì)
• Tempo di sviluppo dei deficit motori prima della RT (1-7 giorni vs. 8-14 giorni vs. >14 giorni)
• Stato ambulatoriale prima della RT (no vs sì)
• Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (1-2 vs. 3-4) Braccio dello studio: 5x5 Gy di RT ad alta precisione in 1 settimana Controllo storico: 5x4 Gy di RT convenzionale in 1 settimana Follow-up diretto e a 1 , 3 e 6 mesi dopo la RT La RT viene somministrata come RT ad alta precisione con 25,0 Gy in 1 settimana, cioè con 5,0 Gy per frazione su 5 giorni alla settimana (che rappresenta un EQD2 di 43,8 Gy per la mielopatia da radiazioni). Si stima che un EQD2 di 45 Gy sia associato a un rischio di mielopatia correlata alle radiazioni dello 0,03% ed è quindi considerato sicuro. Il volume obiettivo clinico (CTV) include il tumore vertebrale e dei tessuti molli come si vede sulla tomografia computerizzata di pianificazione e sulla diagnostica per immagini RM, il canale spinale, la larghezza delle vertebre coinvolte e mezza vertebra sopra e sotto quelle vertebre coinvolte da MSCC . Il volume target di pianificazione (PTV) dovrebbe includere il CTV più 0,8 cm e dovrebbe essere coperto dall'isodose al 95%. La dose relativa massima consentita al midollo spinale è del 101,5% della dose prescritta (che rappresenta un EQD2 di 44,9 Gy per la mielopatia da radiazioni). Si stima che questa dose massima sia associata a un rischio correlato alle radiazioni <0,03% ed è, pertanto, anche considerata sicura. Sia l'EQD2 della dose prescritta (41,7 Gy) che l'EQD2 della dose massima (43,8 Gy) sono ben al di sotto della dose di tolleranza dell'osso. In accordo con i dati Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC), le dosi medie EQD2 per esofago, cuore e polmone devono essere rispettivamente <34 Gy, <26 Gy e ≤7 Gy. Tenendo conto di un regime di radiazione di cinque frazioni, le corrispondenti dosi medie per frazione sono rispettivamente di 4,5 Gy, 3,8 Gy e 1,54 Gy. MSCC può interessare siti spinali singoli o multipli. Tutti i siti devono essere trattati con RT ad alta precisione seguendo le prescrizioni di dose e i vincoli sopra indicati.

Si raccomanda che i pazienti ricevano un trattamento concomitante con desametasone durante il periodo di radioterapia, se indicato.

Piano di garanzia della qualità:

Monitoraggio: il Center for Clinical Trials Lübeck condurrà il monitoraggio clinico in loco presso i siti tedeschi secondo la buona pratica clinica e le procedure operative standard scritte (SOP) per garantire i diritti e la sicurezza dei pazienti, nonché l'affidabilità dei risultati della sperimentazione.

La frequenza delle visite di monitoraggio per sito sarà definita in base al tasso di reclutamento e alla qualità dei dati.

Registrazione del paziente:

Ai pazienti sono stati assegnati 2 numeri di codice, il numero del centro contribuente più un numero di identificazione del paziente che inizia con 001 e cronologicamente continua.

Il coordinamento e la supervisione dell'inclusione dei pazienti saranno eseguiti dal Dipartimento di Radioterapia Oncologica dell'Università di Lubecca, Germania.

Calcolo della dimensione del campione:

L'obiettivo principale di questo studio è valutare la RT ad alta precisione con 5x5 Gy in 1 settimana rispetto alla LPFS a 6 mesi e dimostrare che questo tasso è superiore alla RT convenzionale con 5x4 Gy rispetto alla LPFS di MSCC (ipotesi).

Per quanto riguarda l'uccisione delle cellule tumorali, l'EQD2 di 5x5 Gy è simile all'EQD2 di 10x3 Gy (31,3 Gy contro 32,5 Gy) e superiore all'EQD2 di 5x4 Gy (23,3 Gy). In un precedente studio prospettico non randomizzato, i tassi di LPFS a 6 mesi erano rispettivamente dell'86% dopo RT di lungo corso e del 67% dopo RT di breve corso (p=0,034). In quello studio, 95 pazienti su 117 (81%) nel gruppo RT a lungo termine avevano ricevuto 10x3 Gy e 91 pazienti su 114 (80%) nel gruppo RT a breve termine avevano ricevuto 5x4 Gy. Pertanto, supponendo - per il presente studio - che la RT convenzionale con 5x4 Gy si traduca effettivamente in un tasso di LPFS a 6 mesi del 67%, un aumento di circa 20 punti percentuali è considerato clinicamente minimo rilevante e sembra persino realistico quando applicando RT ad alta precisione con 5x5 Gy.

La dimensione del campione è scelta per ottenere dati prospettici che possono essere interpretati da soli e per consentire il confronto con i dati storici:

• È necessaria una dimensione del campione di almeno 40 pazienti idonei per stimare la probabilità di LPFS a 6 mesi con adeguata precisione, sulla base delle seguenti ipotesi:

  • Si può presumere che l'LPFS a 6 mesi sia dell'87%
  • L'LPFS a 6 mesi deve essere stimato con una precisione di più/meno 20 punti percentuali espressi come metà lunghezza dell'intervallo di confidenza bilaterale associato con un coefficiente di confidenza del 95%.
  • Il potere - cioè la probabilità di ottenere questa precisione dovrebbe essere almeno dell'80%
  • I limiti di confidenza vengono utilizzati come approccio per la dimensione del campione. Supponendo che circa il 10% dei pazienti arruolati non sarà idoneo per l'analisi di efficacia a causa della perdita precoce del follow-up o dell'interruzione prematura della RT ad alta precisione, un totale di 44 pazienti dovrebbe essere arruolato nella parte prospettica dello studio prova.
• Lo scopo dello studio di conferma è confrontare i dati raccolti in modo prospettico con una coorte storica abbinata al punteggio di propensione raccolta fino al momento dell'analisi dei dati. Supponendo per semplicità e calcolo conservativo della potenza che questo confronto possa essere condotto con un semplice test di Pearson-Chi-Quadro utilizzando un livello di significatività a due code del 5% (10%), si raggiunge una potenza del 79% (86%), se 40 pazienti sono trattati con RT ad alta precisione e circa 400 pazienti del gruppo di controllo storico si qualificano per il confronto aggiustato per il punteggio di propensione e assumendo che l'LPFS atteso a 6 mesi sia rispettivamente dell'87% e del 67%. Tenendo conto del fatto che l'analisi statistica aggiustata per il punteggio di propensione più sofisticata aumenterà il potere statistico, si può presumere che il confronto del potere per il braccio di trattamento raggiunto con 40 pazienti idonei nella parte prospettica dello studio sia almeno dell'80%.

Punto finale principale:

L'endpoint primario (LPFS di MSCC) sarà valutato in base ai calcoli della dimensione del campione. La valutazione verrà eseguita in quei pazienti che sono disponibili per la valutazione dell'endpoint primario e hanno ricevuto almeno l'80% della dose RT pianificata. A causa della natura aperta dello studio, non è necessaria una revisione cieca dei dati. La popolazione di sicurezza include tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno 1 frazione di RT ad alta precisione.

LPFS è definito come libertà dalla progressione dei deficit motori durante la RT e libertà da una recidiva sul campo di MSCC (es. libertà da deficit motori a causa di una recidiva di MSCC nelle parti della colonna vertebrale precedentemente irradiate) dopo RT. Il deterioramento dei deficit motori durante la RT verrà conteggiato come LPFS di 0 mesi. La libertà da una recidiva sul campo dopo RT sarà referenziata dall'ultimo giorno di RT. I tassi di LPFS saranno calcolati per ciascun potenziale fattore prognostico utilizzando il metodo Kaplan-Meier. Le differenze tra le curve di Kaplan-Meier saranno calcolate con il log-rank test (analisi univariata). I fattori che raggiungono significatività (p<0.05) o mostrano una tendenza (p<0.06) all'analisi univariata saranno inoltre inclusi in un'analisi multivariata (modello dei rischi proporzionali di Cox).

Endpoint secondari:

Il confronto tra il gruppo RT ad alta precisione e il gruppo RT convenzionale rispetto al loro effetto sulla funzione motoria e sulla funzione sensoriale (miglioramento, nessuna ulteriore progressione, deterioramento) sarà valutato con il modello logit ordinato aggiustato per il punteggio di propensione, perché i dati per l'impatto della RT sulla funzione motoria e sensoriale sono ordinali (-1 = deterioramento, 0 = nessuna ulteriore progressione, 1 = miglioramento). Un miglioramento o deterioramento della funzione motoria sarà definito come un cambiamento di almeno 1 punto su una scala a 5 punti. I tassi di disfunzione ambulatoriale e sfinterica post-RT saranno confrontati tra i due gruppi con il test Chi-quadrato stratificato per il punteggio di propensione. L'effetto della RT sulla funzione motoria, i tassi di deambulazione post-RT, la funzione sensoriale e la disfunzione dello sfintere saranno valutati direttamente dopo la RT ea 1, 3 e 6 mesi dopo la RT in quei pazienti che sono vivi e disponibili per la valutazione. I valori P <0,05 sono considerati significativi.

La sopravvivenza globale (OS) verrà conteggiata dall'ultimo giorno di RT. I tassi di OS saranno calcolati con il metodo Kaplan-Meier. Le differenze tra le curve di Kaplan-Meier saranno analizzate con il log-rank test. Anche in questo caso, i valori p <0,05 sono considerati significativi. I fattori che raggiungono significatività o mostrano una tendenza (p<0.06) all'analisi univariata saranno inclusi in un'analisi multivariata (modello di rischi proporzionali di Cox). L'analisi dell'OS sarà condotta nella popolazione intent-to-treat.

I dati riguardanti il ​​dolore, la qualità della vita e la tossicità saranno valutati solo nel gruppo di studio.