Metastaattisesta selkäytimen puristumisesta johtuvien motoristen puutteiden tarkka sädehoito (PRE-MODE)

Tämä on monikansallinen, monikeskustutkimus (yksi haara), jota on täydennetty vertailulla historialliseen, taipumuspisteiden mukaiseen kontrolliryhmään (ylivoimatutkimus).

Kliiniseen tutkimukseen on suunniteltu osallistuvan yhteensä 44 potilasta (40 potilasta + 10 % mahdollisista keskeyttämisistä), jotka saavat nykyaikaista korkean tarkkuuden sädehoitoa (RT) nikamarungonsa etäpesäkkeisiin. Historiallisessa kontrolliryhmässä, jota hoidettiin 5x4 Gy:llä tavanomaisella RT:llä vuosina 2001-2016, on yli 500 potilasta. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia metastaattisen selkäydinkompression (MSCC) paikallista etenemisvapaata eloonjäämistä (LPFS) 5x5 Grayn jälkeen. (Gy). Korkean tarkkuuden RT-volumetrisen moduloidun kaarihoidon (VMAT) osalta stereotaktinen kehon sädehoito (SBRT) on sallittu sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on vain yksi nikama, jos vaaditut rajoitukset voidaan täyttää. LPFS määritellään vapaudeksi motoristen vajavuuksien etenemisestä RT:n aikana ja vapaudeksi MSCC:n toistumisesta kentällä (ts. vapaus motorisista puutteista, jotka johtuvat MSCC:n uusiutumisesta aiemmin säteilytetyissä selkärangan osissa) RT:n jälkeen. LPFS-aste arvioidaan 6 kuukauden kuluttua RT:n päättymisestä.

Potilailla, joita hoidettiin pelkällä RT:llä MSCC:n vuoksi, tavanomainen RT 10x3 Gy:llä kahdessa viikossa johtaa samanlaiseen motoriseen toimintaan, mutta merkittävästi parempaan LPFS:ään kuin perinteinen RT 5x4 Gy:llä viikossa. Koska MSCC-potilaat ovat usein heikentyneet merkittävästi, RT-ohjelma, jonka kokonaishoitoaika on vain 1 viikko, olisi parempi, jos se johtaisi samanlaiseen LPFS:ään kuin 10x3 Gy kahdessa viikossa. Tämä voidaan saavuttaa 5x5 Gy:llä viikossa, koska 2 Gy:n fraktioiden (EQD2) ekvivalenttiannos 5x5 Gy:n ja 10x3 Gy:n tuumorisolujen tappamiseen on samanlainen. Selkäytimen toleranssiannos, 5x5 Gy, voidaan antaa turvallisesti korkean tarkkuuden RT:llä, kuten VMAT (tai SBRT). Siksi tässä tutkimuksessa tutkitaan LPFS:ää korkean tarkkuuden RT:n jälkeen 5x5 Gy:llä viikossa. Paremmuuden osoittamiseksi tämän tutkimuksen potilaita verrataan historialliseen kontrolliryhmään, joka sai tavanomaista RT:tä 5 x 4 Gy:llä 1 viikossa. Jos LPFS:n paremmuus voidaan osoittaa korkean tarkkuuden RT:llä 5x5 Gy:llä, MSCC-potilaat hyötyisivät tästä hoito-ohjelmasta, koska he voivat saavuttaa korkeat LPFS-luvut RT-ohjelmalla, joka kestää vain yhden viikon (5x5 Gy) 2 viikon (10x3) sijaan. Gy). Tämän tutkimuksen tavoitteena on edistää merkittävästi sopivimman RT-aikataulun laatimista potilaille, joilla on MSCC.

Aiemman tutkimuksen mukaisesti, jossa arvioitiin MSCC:n paikallista kontrollia, seuraavat potilaan ominaisuudet kirjataan, jotta voidaan verrata riittävästi historialliseen, taipumuspisteiden mukaiseen kontrolliryhmään:

• Ikä (2 ryhmää, mediaani-iän mukaan)
• Sukupuoli
• Primaarisen kasvaimen tyyppi (rintasyöpä vs. eturauhassyöpä vs. myelooma/lymfooma vs. keuhkosyöpä vs. muut kasvaimet)
• Aikaväli kasvaindiagnoosista MSCC:hen (≤15 kuukautta vs. >15 kuukautta)
• Mukana olevien nikamien määrä (1-2 vs. 3)
• Muut luumetastaasit RT:n aikana (ei vs. kyllä)
• Viskeraaliset metastaasit RT:n aikana (ei vs. kyllä)
• Motoristen vajavuuksien kehittymisaika ennen RT:tä (1-7 päivää vs. 8-14 päivää vs. >14 päivää)
• Ambulatorinen tila ennen RT:tä (ei vs. kyllä)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypisteet (1-2 vs. 3-4) Tutkimushaara: 5x5 Gy erittäin tarkkaa RT:tä 1 viikossa Historiallinen kontrolli: 5x4 Gy tavanomaista RT:tä 1 viikossa Seuranta suoraan ja 1 3 ja 6 kuukautta RT:n jälkeen RT annetaan suuren tarkkuuden RT:nä 25,0 Gy:llä 1 viikossa, eli 5,0 Gy:llä fraktiota kohti 5 päivänä viikossa (edustaa 43,8 Gy:n EQD2:ta säteilymyelopatialle). 45 Gy:n EQD2:n arvioidaan liittyvän 0,03 %:n säteilyyn liittyvään myelopatiaan, ja siksi sitä pidetään turvallisena. Kliininen kohdetilavuus (CTV) sisältää nikama- ja pehmytkudoskasvaimen, joka näkyy suunnittelutietokonetomografiassa ja diagnostisessa MR-kuvauksessa, selkäydinkanavan, siihen liittyvien nikamien leveyden ja puoli nikamaa MSCC:n aiheuttamien nikamien ylä- ja alapuolella. . Suunnittelun tavoitetilavuuden (PTV) tulisi sisältää CTV plus 0,8 cm, ja sen tulee kattaa 95 %:n isodoosi. Suurin sallittu suhteellinen annos selkäytimeen on 101,5 % määrätystä annoksesta (eli EQD2:ta 44,9 Gy säteilymyelopatiassa). Tämän enimmäisannoksen arvioidaan liittyvän <0,03 %:n säteilyyn liittyvään riskiin, ja siksi sitä pidetään myös turvallisena. Sekä määrätyn annoksen EQD2 (41,7 Gy) että enimmäisannoksen EQD2 (43,8 Gy) ovat selvästi luun toleranssiannoksen alapuolella. Normaalikudosvaikutusten kvantitatiivisten analyysien (QUANTEC) tietojen mukaan ruokatorven, sydämen ja keuhkojen keskimääräisten EQD2-annosten on oltava <34 Gy, <26 Gy ja ≤7 Gy. Kun otetaan huomioon viiden fraktion säteilyhoito, vastaavat keskiannokset fraktiota kohti ovat 4,5 Gy, 3,8 Gy ja 1,54 Gy. MSCC voi vaikuttaa yhteen tai useampaan selkärangan kohtaan. Kaikki kohdat on käsiteltävä korkean tarkkuuden RT:llä yllä annettujen annosohjeiden ja rajoitusten mukaisesti.

On suositeltavaa, että potilaat saavat samanaikaista deksametasonihoitoa sädehoidon aikana, jos se on aiheellista.

Laadunvarmistussuunnitelma:

Seuranta: Lyypekin kliinisten tutkimusten keskus suorittaa kliinistä paikan päällä tapahtuvaa seurantaa Saksan toimipisteissä hyvän kliinisen käytännön ja kirjallisten standarditoimintaohjeiden (SOP) mukaisesti varmistaakseen potilaiden oikeudet ja turvallisuuden sekä tutkimustulosten luotettavuuden.

Tarkkailukäyntien tiheys toimipaikkaa kohden määritellään rekrytointiasteen ja tietojen laadun mukaan.

Potilaan rekisteröinti:

Potilaille annettiin 2 koodinumeroa, osallistuvan keskuksen numero sekä potilastunnus, joka alkaa numerolla 001 ja jatkuu kronologisesti.

Potilaiden sisällyttämisen koordinoinnista ja valvonnasta vastaa Lyypekin yliopiston säteilyonkologian osasto, Saksa.

Näytteen kokolaskenta:

Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on arvioida korkean tarkkuuden RT 5x5 Gy:llä 1 viikossa suhteessa 6 kuukauden LPFS:ään ja osoittaa, että tämä nopeus on parempi kuin perinteinen RT 5x4 Gy:llä MSCC:n LPFS:n suhteen (hypoteesi).

Mitä tulee kasvainsolujen tappamiseen, EQD2 5x5 Gy on samanlainen kuin EQD2 10x3 Gy (31,3 Gy vs. 32,5 Gy) ja korkeampi kuin EQD2 5x4 Gy (23,3 Gy). Aiemmassa prospektiivisessa ei-satunnaistutkimuksessa 6 kuukauden LPFS-aste oli 86 % pidemmän hoitojakson jälkeen ja 67 % lyhyen hoitojakson jälkeen (p = 0,034). Tuossa tutkimuksessa 95 potilaasta 117 potilaasta (81 %) pitkän hoitojakson RT-ryhmässä oli saanut 10 x 3 Gy:tä ja 91 114 potilaasta (80 %) lyhyen hoitojakson RT-ryhmässä oli saanut 5 x 4 Gy. Siten olettaen - tämän tutkimuksen osalta - että tavanomainen RT 5x4 Gy:llä todella johtaa 67 kuukauden LPFS-asteeseen, noin 20 prosenttiyksikön nousua pidetään kliinisesti minimaalisena merkityksellisenä ja se näyttää jopa realistiselta, kun korkean tarkkuuden RT:n käyttö 5x5 Gy:llä.

Otoskoko valitaan sellaisen tulevaisuuden datan saamiseksi, joka voidaan tulkita yksinään, ja mahdollistaa vertailun historiallisiin tietoihin:

• Vähintään 40 soveltuvan potilaan otoskoko tarvitaan, jotta voidaan arvioida LPFS:n todennäköisyys kuuden kuukauden kohdalla riittävällä tarkkuudella seuraavien oletusten perusteella:

  • 6 kuukauden LPFS:n voidaan olettaa olevan 87 %
  • 6 kuukauden LPFS on arvioitava plus/miinus 20 prosenttiyksikön tarkkuudella ilmaistuna siihen liittyvän kaksipuolisen luottamusvälin puolikkaan pituuden luotettavuuskertoimella 95 %.
  • Teho - ts. tämän tarkkuuden saavuttamisen todennäköisyyden tulee olla vähintään 80 %
  • Luottamusrajoja käytetään lähestymistapana otoskoon määrittämiseen. Olettaen, että noin 10 % tutkimukseen otetuista potilaista ei ole kelvollisia tehoanalyysiin johtuen varhaisesta seurantatutkimuksesta tai korkean tarkkuuden RT-hoidon ennenaikaisesta lopettamisesta, yhteensä 44 potilasta tulisi ottaa mukaan tulevaan tutkimukseen. oikeudenkäyntiä.
• Varmistustutkimuksen tavoitteena on verrata prospektiivisesti kerättyä dataa historialliseen, taipumuspisteiden mukaiseen kohorttiin, joka on kerätty data-analyysiin asti. Jos oletetaan yksinkertaisuuden ja konservatiivisen teholaskennan vuoksi, että tämä vertailu voitaisiin suorittaa yksinkertaisella Pearson-Chi-Square-testillä käyttämällä kaksipuolista merkitsevyystasoa 5 % (10 %), saavutetaan teho 79 % (86 %), jos 40 potilasta hoidetaan korkean tarkkuuden RT:llä ja noin 400 potilasta historiallisesta kontrolliryhmästä pätee Propensity-Score-oikaistuun vertailuun ja olettaen, että 6 kuukauden odotettu LPFS on 87 % ja 67 %. Ottaen huomioon, että kehittyneempi taipumuspisteillä mukautettu tilastollinen analyysi lisää tilastollista tehoa, voidaan olettaa, että tutkimuksen prospektiivisen osan 40 soveltuvan potilaan kanssa saavutetun hoitohaaran vertailun teho on vähintään 80 %.

Ensisijainen päätepiste:

Ensisijainen päätepiste (MSCC:n LPFS) arvioidaan otoskoon laskelmien perusteella. Arviointi suoritetaan niille potilaille, jotka ovat käytettävissä ensisijaisen päätetapahtuman arvioimiseksi ja jotka ovat saaneet vähintään 80 % suunnitellusta RT-annoksesta. Tutkimuksen avoimen luonteen vuoksi sokea datakatsaus ei ole tarpeen. Turvallisuuspopulaatio sisältää kaikki potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden osan korkean tarkkuuden RT:stä.

LPFS määritellään vapaudeksi motoristen vajavuuksien etenemisestä RT:n aikana ja vapaudeksi MSCC:n toistumisesta kentällä (ts. vapaus motorisista puutteista, jotka johtuvat MSCC:n uusiutumisesta aiemmin säteilytetyissä selkärangan osissa) RT:n jälkeen. Motoristen vajavuuksien paheneminen RT:n aikana lasketaan 0 kuukauden LPFS:ksi. Vapauteen kentällä tapahtuvasta toistumisesta RT:n jälkeen viitataan RT:n viimeisestä päivästä alkaen. LPFS-arvot lasketaan kullekin mahdolliselle ennustetekijälle Kaplan-Meier-menetelmällä. Kaplan-Meier-käyrien väliset erot lasketaan log-rank-testillä (yksimuuttuja-analyysi). Tekijät, jotka saavuttavat merkitsevyyden (p < 0,05) tai osoittavat trendin (p < 0,06) yksimuuttujaanalyysissä, sisällytetään lisäksi monimuuttujaanalyysiin (Coxin verrannollinen vaaramalli).

Toissijaiset päätepisteet:

Korkean tarkkuuden RT-ryhmän ja tavanomaisen RT-ryhmän vertailu niiden vaikutuksesta motoriseen ja sensoriseen toimintaan (parantuminen, ei etenemistä, heikkeneminen) arvioidaan tilatulla logit-mallilla, joka on korjattu taipumuspisteillä, koska tiedot RT:n vaikutus motorisiin ja sensorisiin toimintoihin ovat ordinaaliset (-1 = heikkeneminen, 0 = ei edistymistä, 1 = paraneminen). Motorisen toiminnan parantuminen tai heikkeneminen määritellään vähintään 1 pisteen muutokseksi 5 pisteen asteikolla. RT:n jälkeisiä ambulatorisia ja sulkijalihaksen toimintahäiriöitä verrataan molempien ryhmien välillä khi-neliötestillä, joka on kerrostettu taipumuspisteiden perusteella. RT:n vaikutus motoriseen toimintaan, RT:n jälkeiseen ambulatoriseen nopeuteen, sensoriseen toimintaan ja sulkijalihaksen toimintahäiriöihin arvioidaan välittömästi RT:n jälkeen ja 1, 3 ja 6 kuukauden kuluttua RT:n jälkeen niillä potilailla, jotka ovat elossa ja käytettävissä arvioitavaksi. P-arvoja <0,05 pidetään merkittävinä.

Kokonaiseloonjääminen (OS) lasketaan viimeisestä RT-päivästä. Käyttöjärjestelmän hinnat lasketaan Kaplan-Meier-menetelmällä. Kaplan-Meier-käyrien väliset erot analysoidaan log-rank-testillä. Jälleen p-arvoja <0,05 pidetään merkittävinä. Tekijät, jotka saavuttavat merkitsevyyden tai osoittavat trendin (p < 0,06) yksimuuttujaanalyysissä, sisällytetään monimuuttujaanalyysiin (Coxin suhteellinen vaaramalli). OS:n analyysi suoritetaan hoitoaikeiden populaatiossa.

Kipua, elämänlaatua ja toksisuutta koskevat tiedot arvioidaan vain tutkimusryhmässä.