Högprecisionsstrålbehandling av motoriska underskott på grund av metastaserad ryggmärgskompression (PRE-MODE)

Detta är en multinationell multicenterstudie (en arm) kompletterad med en jämförelse med en historisk kontrollgrupp som matchar benägenhetspoäng (överlägsenhetsstudie).

Totalt 44 patienter (40 patienter + 10 % för potentiella avhopp) som kommer att få modern strålbehandling med hög precision (RT) för metastaserna på deras kotkroppar planeras att delta i den kliniska studien. Den historiska kontrollgruppen som behandlades med 5x4 Gy av konventionell RT mellan 2001 och 2016 består av mer än 500 patienter. Det primära syftet med denna studie är att undersöka den lokala progressionsfria överlevnaden (LPFS) av metastaserande ryggmärgskompression (MSCC) efter 5x5 Gray (Gy) med högprecisions RT och för att visa att denna regim resulterar i betydligt bättre 6-månaders LPFS än konventionell RT med 5x4 Gy. För högprecisions RT volymetrisk modulerad bågterapi (VMAT) är stereotaktisk kroppsstrålning (SBRT) tillåten för behandling av patienter med involvering av endast en kota, om de nödvändiga begränsningarna kan uppfyllas. LPFS definieras som frihet från progression av motoriska underskott under RT och frihet från ett återfall i fält av MSCC (dvs. frihet från motoriska underskott på grund av ett återfall av MSCC i de tidigare bestrålade delarna av ryggraden) efter RT. LPFS-frekvensen kommer att bedömas 6 månader efter slutet av RT.

Hos patienter som behandlats med enbart RT för MSCC, resulterar konventionell RT med 10x3 Gy på 2 veckor i liknande motorisk funktion men signifikant bättre LPFS än konventionell RT med 5x4 Gy på 1 vecka. Eftersom patienter med MSCC ofta är signifikant försämrade, skulle en RT-regim med en total behandlingstid på endast 1 vecka vara att föredra om den resulterade i liknande LPFS som 10x3 Gy på 2 veckor. Detta kan uppnås med 5x5 Gy på 1 vecka, eftersom den ekvivalenta dosen i 2 Gy-fraktioner (EQD2) med avseende på tumörcelldöd på 5x5 Gy och 10x3 Gy är liknande. Ryggmärgens toleransdos, 5x5 Gy, kan säkert administreras med högprecisions-RT såsom VMAT (eller SBRT). Därför undersöker den aktuella studien LPFS efter högprecisions RT med 5x5 Gy på 1 vecka. För att visa överlägsenhet kommer patienterna i denna studie att jämföras med en historisk kontrollgrupp som får konventionell RT med 5x4 Gy på 1 vecka. Om överlägsenhet avseende LPFS kan visas för högprecisions-RT med 5x5 Gy, skulle patienter med MSCC dra nytta av denna regim, eftersom de kan uppnå höga LPFS-frekvenser med en RT-regim som endast varar i 1 vecka (5x5 Gy) istället för 2 veckor (10x3). Gy). Denna studie syftar till att ge ett betydande bidrag till det mest lämpliga RT-schemat för patienter med MSCC.

I enlighet med en tidigare studie som bedömer lokal kontroll av MSCC, kommer följande patientegenskaper att registreras för att möjliggöra adekvat jämförelse med den historiska, benägenhetspoängmatchade kontrollgruppen:

• Ålder (2 grupper, beroende på medianålder)
• Kön
• Typ av primär tumör (bröstcancer vs. prostatacancer vs. myelom/lymfom vs. lungcancer vs. andra tumörer)
• Intervall från tumördiagnos till MSCC (≤15 månader vs. >15 månader)
• Antal inblandade kotor (1-2 vs. ≥3)
• Andra benmetastaser vid tidpunkten för RT (nej vs. ja)
• Viscerala metastaser vid tidpunkten för RT (nej vs. ja)
• Tid för utveckling av motoriska underskott före RT (1-7 dagar vs. 8-14 dagar vs. >14 dagar)
• Ambulatorisk status före RT (nej vs. ja)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng (1-2 vs. 3-4) Studiearm: 5x5 Gy högprecisions RT på 1 vecka Historisk kontroll: 5x4 Gy konventionell RT på 1 vecka Uppföljning direkt och vid 1 3 och 6 månader efter RT RT administreras som högprecisions RT med 25,0 Gy på 1 vecka, dvs med 5,0 Gy per fraktion 5 dagar i veckan (representerar en EQD2 på 43,8 Gy för strålningsmyelopati). En EQD2 på 45 Gy uppskattas vara associerad med en risk för strålningsrelaterad myelopati på 0,03 % och anses därför vara säker. Den kliniska målvolymen (CTV) inkluderar kot- och mjukdelstumören som ses vid planering av datortomografi och diagnostisk MR-avbildning, ryggradskanalen, bredden på de inblandade ryggkotorna och en halv kota ovanför och under de kotor som är involverade av MSCC . Planeringsmålvolymen (PTV) bör inkludera CTV plus 0,8 cm och bör täckas av 95 %-isodosen. Den maximala relativa dosen som tillåts till ryggmärgen är 101,5 % av den föreskrivna dosen (representerar en EQD2 på 44,9 Gy för strålmyelopati). Denna maximala dos uppskattas vara associerad med en risk för strålningsrelaterad på <0,03 % och anses därför också vara säker. Både EQD2 för den föreskrivna dosen (41,7 Gy) och EQD2 för den maximala dosen (43,8 Gy) ligger långt under toleransdosen för ben. I enlighet med Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC) data måste medeldoserna EQD2 för matstrupe, hjärta och lunga vara <34 Gy, <26 Gy respektive ≤7 Gy. Om man tar hänsyn till en strålningsregim på fem fraktioner är motsvarande medeldoser per fraktion 4,5 Gy, 3,8 Gy respektive 1,54 Gy. MSCC kan påverka enstaka eller flera ryggradsställen. Alla platser måste behandlas med högprecisions-RT enligt dosföreskrifterna och begränsningarna ovan.

Det rekommenderas att patienterna får samtidig behandling med dexametason under strålbehandlingsperioden om det är indicerat.

Kvalitetssäkringsplan:

Övervakning: Centrum för kliniska prövningar Lübeck kommer att utföra klinisk övervakning på plats vid de tyska anläggningarna enligt Good Clinical Practice och skriftliga standardförfaranden (SOP) för att säkerställa patienternas rättigheter och säkerhet samt tillförlitligheten av prövningsresultaten.

Frekvensen av övervakningsbesök per plats kommer att definieras beroende på rekryteringsgraden och kvaliteten på data.

Patientregistrering:

Patienterna tilldelades 2 kodnummer, numret på det bidragande centret plus ett patientidentifikationsnummer som börjar med 001 och löper kronologiskt.

Koordinering och övervakning av inkluderingen av patienterna kommer att utföras av avdelningen för strålningsonkologi vid universitetet i Lübeck, Tyskland.

Provstorleksberäkning:

Det primära målet med denna studie är att bedöma högprecisions RT med 5x5 Gy på 1 vecka med avseende på 6-månaders LPFS och att visa att denna frekvens är överlägsen konventionell RT med 5x4 Gy med avseende på LPFS av MSCC (hypotes).

Med avseende på tumörcellsdöd liknar EQD2 på 5x5 Gy EQD2 på 10x3 Gy (31,3 Gy mot 32,5 Gy) och högre än EQD2 på 5x4 Gy (23,3 Gy). I en tidigare prospektiv icke-randomiserad studie var 6-månaders LPFS-frekvensen 86 % efter längre RT respektive 67 % efter kort RT (p=0,034). I den studien hade 95 av 117 patienter (81 %) i RT-gruppen med längre kur fått 10x3 Gy och 91 av 114 patienter (80 %) i RT-gruppen med kort behandling hade fått 5x4 Gy. Om man antar - för den aktuella studien - att konventionell RT med 5x4 Gy faktiskt resulterar i en 6-månaders LPFS-frekvens på 67 %, anses en ökning med ungefär 20 procentenheter vara kliniskt minimalt relevant och verkar till och med vara realistisk när applicering av högprecisions RT med 5x5 Gy.

Urvalsstorleken väljs för att erhålla prospektiva data som kan tolkas på egen hand och för att möjliggöra jämförelse med historiska data:

• En urvalsstorlek på minst 40 kvalificerade patienter behövs för att uppskatta sannolikheten för LPFS efter 6 månader med adekvat precision, baserat på följande antaganden:

  • 6-månaders LPFS kan antas vara 87 %
  • 6-månaders LPFS ska uppskattas med en precision på plus/minus 20 procentenheter uttryckt som halva längden av det associerade tvåsidiga konfidensintervallet med en konfidenskoefficient på 95 %.
  • Kraften -d.v.s. sannolikheten för att få denna precision bör vara minst 80 %
  • Konfidensgränser används som metod för urvalsstorlek. Om man antar att ungefär 10 % av de inskrivna patienterna inte kommer att vara kvalificerade för effektanalys på grund av att uppföljningen förlorats tidigt eller på grund av för tidigt avbrytande av högprecisions-RT, bör totalt 44 patienter inkluderas i den framtida delen av rättegång.
• Syftet med den bekräftande studien är att jämföra de prospektivt insamlade data med en historisk, propensity-poäng matchad kohort som samlats in fram till tidpunkten för dataanalys. Om man antar för enkelhetens skull och för konservativ effektberäkning att denna jämförelse skulle kunna utföras med ett enkelt Pearson-Chi-Square-test med en dubbelsidig signifikansnivå på 5 % (10 %), uppnås en potens på 79 % (86 %), om 40 patienter behandlas med högprecisions-RT och ungefär 400 patienter i den historiska kontrollgruppen kvalificerar sig för Benägenhet-Score-justerad jämförelse och förutsatt att den förväntade 6-månaders LPFS är 87 % respektive 67 %. Med hänsyn till att den mer sofistikerade benägenhetspoängjusterade statistiska analysen kommer att öka den statistiska styrkan, kan styrkan för behandlingsarmsjämförelse som uppnåtts med 40 kvalificerade patienter i den prospektiva delen av studien antas vara minst 80 %.

Primär slutpunkt:

Den primära endpointen (LPFS för MSCC) kommer att utvärderas baserat på beräkningarna av provstorleken. Utvärderingen kommer att utföras på de patienter som är tillgängliga för bedömning av det primära effektmåttet och som har fått minst 80 % av den planerade RT-dosen. På grund av studiens öppna karaktär är en blind datagranskning inte nödvändig. Säkerhetspopulationen inkluderar alla patienter som har fått minst 1 fraktion av högprecisions-RT.

LPFS definieras som frihet från progression av motoriska underskott under RT och frihet från ett återfall i fält av MSCC (dvs. frihet från motoriska underskott på grund av ett återfall av MSCC i de tidigare bestrålade delarna av ryggraden) efter RT. Försämring av motoriska underskott under RT kommer att räknas som LPFS på 0 månader. Frihet från ett återfall på fältet efter RT kommer att refereras från den sista dagen av RT. LPFS-hastigheter kommer att beräknas för varje potentiell prognostisk faktor med hjälp av Kaplan-Meier-metoden. Skillnader mellan Kaplan-Meier-kurvorna kommer att beräknas med log-rank test (univariat analys). Faktorer som uppnår signifikans (p<0,05) eller visar en trend (p<0,06) på univariat analys kommer dessutom att inkluderas i en multivariat analys (Cox proportional hazards model).

Sekundära slutpunkter:

Jämförelsen av högprecisions RT-gruppen och den konventionella RT-gruppen med avseende på deras effekt på motorisk funktion och sensorisk funktion (förbättring, ingen ytterligare progression, försämring) kommer att utvärderas med den beställda logitmodellen justerad för benägenhetspoäng, eftersom data för effekten av RT på motorisk och sensorisk funktion är ordinal (-1 = försämring, 0 = ingen ytterligare progression, 1 = förbättring). En förbättring eller försämring av motorfunktionen kommer att definieras som en förändring med minst 1 poäng på en 5-gradig skala. Post-RT ambulatoriska och sfinkterdysfunktionsfrekvenser kommer att jämföras mellan båda grupperna med Chi-kvadrattestet stratifierat för benägenhetspoäng. Effekten av RT på motorisk funktion, post-RT ambulatoriska frekvenser, sensorisk funktion och sfinkterdysfunktion kommer att utvärderas direkt efter RT och 1, 3 och 6 månader efter RT hos de patienter som lever och är tillgängliga för bedömning. P-värden på <0,05 anses signifikanta.

Total överlevnad (OS) kommer att räknas från den sista dagen av RT. OS-hastigheter kommer att beräknas med Kaplan-Meier-metoden. Skillnader mellan Kaplan-Meier-kurvor kommer att analyseras med log-rank test. Återigen anses p-värden på <0,05 vara signifikanta. Faktorer som uppnår signifikans eller visar en trend (p<0,06) på univariat analys kommer att ingå i en multivariat analys (Cox proportional hazards model). Analysen av OS kommer att utföras i den avsikt att behandla populationen.

Data avseende smärta, livskvalitet och toxicitet kommer endast att bedömas i studiegruppen.