Высокоточная лучевая терапия моторного дефицита вследствие метастатической компрессии спинного мозга (PRE-MODE)

Это многонациональное, многоцентровое исследование (независимая группа), дополненное сравнением с исторической контрольной группой, совпадающей по показателю предрасположенности (исследование превосходства).

Всего в клиническом исследовании планируется принять участие 44 пациента (40 пациентов + 10% потенциальных выбывших), которые получат современную высокоточную лучевую терапию (ЛТ) по поводу метастазов в тела позвонков. Историческая контрольная группа, получавшая традиционную ЛТ в дозе 5x4 Гр в период с 2001 по 2016 год, состоит из более чем 500 пациентов. Основная цель этого исследования - изучить локальную выживаемость без прогрессирования (LPFS) метастатической компрессии спинного мозга (MSCC) после 5x5 Gray. (Гр) высокоточной ЛТ и продемонстрировать, что этот режим обеспечивает значительно лучшую 6-месячную LPFS, чем обычная ЛТ с дозой 5x4 Гр. Для высокоточной лучевой терапии с объемной модулированной дугой (VMAT) разрешена стереотаксическая лучевая терапия тела (SBRT) для лечения пациентов с поражением только одного позвонка, если могут быть соблюдены требуемые ограничения. LPFS определяется как отсутствие прогрессирования двигательных нарушений во время ЛТ и отсутствие рецидива MSCC в полевых условиях (т.е. отсутствие двигательных нарушений вследствие рецидива МСКР в ранее облученных отделах позвоночника) после ЛТ. Скорость LPFS будет оцениваться через 6 месяцев после окончания RT.

У пациентов, получавших только ЛТ по поводу MSCC, обычная ЛТ в дозе 10x3 Гр за 2 недели приводит к аналогичной двигательной функции, но значительно лучше LPFS, чем обычная ЛТ в дозе 5x4 Гр за 1 неделю. Поскольку пациенты с MSCC часто имеют значительные нарушения, схема ЛТ с общим временем лечения всего 1 неделя была бы предпочтительнее, если бы она приводила к такой же LPFS, как 10x3 Гр за 2 недели. Этого можно достичь с помощью 5x5 Гр за 1 неделю, поскольку эквивалентная доза во фракциях по 2 Гр (EQD2) по отношению к гибели опухолевых клеток 5x5 Гр и 10x3 Гр аналогична. Дозу толерантности спинного мозга, 5x5 Гр, можно безопасно вводить с помощью высокоточной лучевой терапии, такой как VMAT (или SBRT). Поэтому в настоящем исследовании исследуется LPFS после высокоточной лучевой терапии 5x5 Гр в течение 1 недели. Чтобы продемонстрировать превосходство, пациенты этого исследования будут сравниваться с исторической контрольной группой, получавшей обычную ЛТ в дозе 5x4 Гр в течение 1 недели. Если можно показать превосходство в отношении LPFS для высокоточной ЛТ с дозой 5x5 Гр, пациенты с MSCC выиграют от этой схемы, поскольку они могут достичь высоких показателей LPFS при схеме ЛТ продолжительностью всего 1 неделя (5x5 Гр) вместо 2 недель (10x3). Гр). Это исследование направлено на то, чтобы внести значительный вклад в наиболее подходящую схему лучевой терапии для пациентов с MSCC.

В соответствии с предыдущим исследованием, оценивающим местный контроль MSCC, будут зарегистрированы следующие характеристики пациентов, чтобы обеспечить адекватное сравнение с исторической контрольной группой с сопоставимой оценкой предрасположенности:

• Возраст (2 группы, в зависимости от среднего возраста)
• Пол
• Тип первичной опухоли (рак молочной железы, рак предстательной железы, миелома/лимфома, рак легкого, другие опухоли)
• Интервал от диагностики опухоли до MSCC (≤15 месяцев против >15 месяцев)
• Количество задействованных позвонков (1-2 против ≥3)
• Другие костные метастазы на момент лучевой терапии (нет или да)
• Висцеральные метастазы на момент ЛТ (нет или да)
• Время развития моторного дефицита до ЛТ (1-7 дней против 8-14 дней против >14 дней)
• Амбулаторный статус до ЛТ (нет или да)
• Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (1-2 по сравнению с 3-4) Группа исследования: 5x5 Гр высокоточной ЛТ через 1 неделю Исторический контроль: 5x4 Гр обычной ЛТ через 1 неделю Последующее наблюдение непосредственно и через 1 неделю , через 3 и 6 месяцев после ЛТ ЛТ вводят как высокоточную ЛТ с дозой 25,0 Гр за 1 неделю, т. е. с дозой 5,0 Гр на фракцию 5 дней в неделю (соответствует EQD2 43,8 Гр для лучевой миелопатии). По оценкам, EQD2 в 45 Гр связан с риском радиационной миелопатии 0,03% и поэтому считается безопасным. Клинический целевой объем (CTV) включает опухоль позвоночника и мягких тканей, как видно на плановой компьютерной томографии и диагностической МРТ, позвоночный канал, ширину пораженных позвонков и половину позвонка выше и ниже тех позвонков, которые поражены MSCC. . Планируемый целевой объем (PTV) должен включать CTV плюс 0,8 см и должен покрываться 95%-ной дозой. Максимальная относительная доза, допустимая для спинного мозга, составляет 101,5% от назначенной дозы (соответствует EQD2 44,9 Гр для лучевой миелопатии). По оценкам, эта максимальная доза связана с риском радиационного облучения <0,03% и, следовательно, также считается безопасной. И EQD2 предписанной дозы (41,7 Гр), и EQD2 максимальной дозы (43,8 Гр) значительно ниже переносимой дозы кости. В соответствии с данными количественного анализа эффектов на нормальные ткани в клинике (QUANTEC) средние дозы EQD2 для пищевода, сердца и легких должны быть <34 Гр, <26 Гр и ≤7 Гр соответственно. С учетом пятифракционного режима облучения соответствующие средние дозы на фракцию составляют 4,5 Гр, 3,8 Гр и 1,54 Гр соответственно. MSCC может поражать один или несколько отделов позвоночника. Все участки должны быть обработаны высокоточной лучевой терапией в соответствии с предписаниями по дозам и ограничениями, указанными выше.

Рекомендуется, чтобы пациенты получали сопутствующее лечение дексаметазоном в период лучевой терапии, если это указано.

План обеспечения качества:

Мониторинг: Центр клинических испытаний в Любеке будет проводить клинический мониторинг на местах в немецких учреждениях в соответствии с Надлежащей клинической практикой и письменными стандартными операционными процедурами (СОП) для обеспечения прав и безопасности пациентов, а также надежности результатов испытаний.

Частота посещений для мониторинга на каждом участке будет определяться в зависимости от уровня набора и качества данных.

Регистрация пациентов:

Пациентам были присвоены 2 кодовых номера, номер участвующего центра плюс идентификационный номер пациента, начинающийся с 001 и продолжающийся в хронологическом порядке.

Координацию и надзор за включением пациентов будет осуществлять отделение радиационной онкологии Университета Любека, Германия.

Расчет размера выборки:

Основная цель этого исследования — оценить высокоточную ЛТ с дозой 5x5 Гр за 1 неделю по сравнению с 6-месячной LPFS и продемонстрировать, что эта частота превосходит обычную ЛТ с 5x4 Гр по отношению к LPFS при MSCC (гипотеза).

Что касается уничтожения опухолевых клеток, EQD2 5×5 Гр подобен EQD2 10×3 Гр (31,3 Гр против 32,5 Гр) и выше, чем EQD2 5×4 Гр (23,3 Гр). В предыдущем проспективном нерандомизированном исследовании частота LPFS через 6 месяцев составила 86% после более длительного курса ЛТ и 67% после короткого курса ЛТ соответственно (р=0,034). В этом исследовании 95 из 117 пациентов (81%) в группе более длительного курса ЛТ получили 10x3 Гр, а 91 из 114 пациентов (80%) в группе короткого курса ЛТ получили 5x4 Гр. Таким образом, предполагая для настоящего исследования, что обычная ЛТ с дозой 5x4 Гр фактически приводит к 6-месячной частоте LPFS 67%, увеличение примерно на 20 процентных пунктов считается клинически минимально значимым и даже кажется реалистичным, когда применение высокоточной ЛТ 5х5 Гр.

Размер выборки выбирается для получения перспективных данных, которые можно интерпретировать самостоятельно, и для возможности сравнения с историческими данными:

• Размер выборки не менее 40 подходящих пациентов необходим для оценки вероятности LPFS через 6 месяцев с достаточной точностью на основе следующих предположений:

  • Можно предположить, что 6-месячный LPFS составляет 87%
  • 6-месячный LPFS должен оцениваться с точностью плюс/минус 20 процентных пунктов, выраженной как половина длины соответствующего двустороннего доверительного интервала с коэффициентом достоверности 95%.
  • Мощность -т.е. вероятность получить эту точность должна быть не менее 80%
  • В качестве подхода к размеру выборки используются доверительные интервалы. Предполагая, что примерно 10% включенных пациентов не будут соответствовать требованиям для анализа эффективности из-за ранней потери для наблюдения или преждевременного прекращения высокоточной лучевой терапии, всего 44 пациента должны быть включены в проспективную часть исследования. пробный.
• Целью подтверждающего исследования является сравнение проспективно собранных данных с исторической когортой, совпадающей по показателю предрасположенности, собранной до момента анализа данных. Предполагая для простоты и консервативного расчета мощности, что это сравнение может быть проведено с помощью простого критерия Пирсона-хи-квадрата с использованием двустороннего уровня значимости 5% (10%), мощность 79% (86%) достигается, если 40 пациентов получают высокоточную лучевую терапию, и примерно 400 пациентов из исторической контрольной группы подходят для сравнения с поправкой на показатель предрасположенности и предполагают, что ожидаемая 6-месячная LPFS составляет 87% и 67% соответственно. Принимая во внимание, что более сложный статистический анализ, скорректированный на показатель склонности, повысит статистическую мощность, можно предположить, что мощность сравнения групп лечения, достигнутая с 40 подходящими пациентами в проспективной части исследования, составляет не менее 80%.

Первичная конечная точка:

Первичная конечная точка (LPFS MSCC) будет оцениваться на основе расчетов размера выборки. Оценка будет проводиться у тех пациентов, которые доступны для оценки первичной конечной точки и получили не менее 80% запланированной дозы ЛТ. Из-за открытого характера исследования слепой обзор данных не требуется. Популяция безопасности включает всех пациентов, получивших хотя бы 1 фракцию высокоточной лучевой терапии.

LPFS определяется как отсутствие прогрессирования двигательных нарушений во время ЛТ и отсутствие рецидива MSCC в полевых условиях (т.е. отсутствие двигательных нарушений вследствие рецидива МСКР в ранее облученных отделах позвоночника) после ЛТ. Ухудшение моторного дефицита во время ЛТ будет учитываться как LPFS 0 месяцев. Отсутствие рецидива в полевых условиях после ЛТ будет указываться с последнего дня ЛТ. Показатели LPFS будут рассчитываться для каждого потенциального прогностического фактора с использованием метода Каплана-Мейера. Различия между кривыми Каплана-Мейера будут рассчитаны с помощью критерия логарифмического ранга (однофакторный анализ). Факторы, которые достигают значимости (p<0,05) или демонстрируют тенденцию (p<0,06) при одномерном анализе, будут дополнительно включены в многомерный анализ (модель пропорциональных рисков Кокса).

Вторичные конечные точки:

Сравнение группы высокоточной RT и группы обычной RT в отношении их влияния на двигательную функцию и сенсорную функцию (улучшение, отсутствие дальнейшего прогрессирования, ухудшение) будет оцениваться с помощью упорядоченной логит-модели с поправкой на показатель склонности, поскольку данные для воздействия ЛТ на моторную и сенсорную функции имеют порядковый номер (-1 = ухудшение, 0 = отсутствие дальнейшего прогрессирования, 1 = улучшение). Улучшение или ухудшение двигательной функции будет определяться как изменение не менее чем на 1 балл по 5-балльной шкале. Показатели амбулаторной дисфункции и дисфункции сфинктера после ЛТ будут сравниваться между обеими группами с помощью теста хи-квадрат, стратифицированного для оценки склонности. Влияние ЛТ на двигательную функцию, скорость передвижения после ЛТ, сенсорную функцию и дисфункцию сфинктера будут оценивать непосредственно после ЛТ и через 1, 3 и 6 месяцев после ЛТ у тех пациентов, которые живы и доступны для оценки. Значения P <0,05 считаются значимыми.

Общая выживаемость (OS) будет отсчитываться с последнего дня RT. Показатели ОС будут рассчитываться по методу Каплана-Мейера. Различия между кривыми Каплана-Мейера будут проанализированы с помощью критерия логарифмического ранга. Опять же, значения p <0,05 считаются значимыми. Факторы, которые достигают значимости или демонстрируют тенденцию (p<0,06) при одномерном анализе, будут включены в многомерный анализ (модель пропорциональных рисков Кокса). Анализ ОС будет проводиться в популяции, которая намерена лечиться.

Данные о боли, качестве жизни и токсичности будут оцениваться только в исследуемой группе.