Uiterst nauwkeurige radiotherapie van motorische tekortkomingen als gevolg van gemetastaseerde compressie van het ruggenmerg (PRE-MODE)

Dit is een multinationaal, multicenter onderzoek (eenarmig) aangevuld met een vergelijking met een historische, propensityscore-gematchte controlegroep (superioriteitsonderzoek).

In totaal zullen 44 patiënten (40 patiënten + 10% voor potentiële drop-outs) die moderne, zeer nauwkeurige radiotherapie (RT)-behandeling zullen krijgen voor de metastasen op hun wervellichamen, deelnemen aan de klinische studie. De historische controlegroep behandeld met 5x4 Gy conventionele RT tussen 2001 en 2016 bestaat uit meer dan 500 patiënten. Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van de lokale progressievrije overleving (LPFS) van gemetastaseerde ruggenmergcompressie (MSCC) na 5x5 Gray (Gy) van zeer nauwkeurige RT en om aan te tonen dat dit regime resulteert in significant betere LPFS na 6 maanden dan conventionele RT met 5x4 Gy. Voor de zeer nauwkeurige RT volumetrische gemoduleerde boogtherapie (VMAT) is stereotactische lichaamsradiotherapie (SBRT) toegestaan ​​voor de behandeling van patiënten met aantasting van slechts één wervel, als aan de vereiste beperkingen kan worden voldaan. LPFS wordt gedefinieerd als het vrij zijn van progressie van motorische stoornissen tijdens RT en het vrij zijn van een in-field recidief van MSCC (d.w.z. vrijheid van motorische stoornissen als gevolg van een herhaling van MSCC in de eerder bestraalde delen van de wervelkolom) na RT. Het LPFS-percentage wordt 6 maanden na het einde van de RT beoordeeld.

Bij patiënten die voor MSCC alleen met RT worden behandeld, resulteert conventionele RT met 10x3 Gy in 2 weken in een vergelijkbare motorische functie maar significant betere LPFS dan conventionele RT met 5x4 Gy in 1 week. Aangezien patiënten met MSCC vaak een significante stoornis hebben, verdient een RT-regime met een totale behandeltijd van slechts 1 week de voorkeur als het resulteert in vergelijkbare LPFS als 10x3 Gy in 2 weken. Dit kan worden bereikt met 5x5 Gy in 1 week, aangezien de equivalente dosis in fracties van 2 Gy (EQD2) met betrekking tot het doden van tumorcellen van 5x5 Gy en 10x3 Gy vergelijkbaar is. De tolerantiedosis van het ruggenmerg, 5x5 Gy, kan veilig worden toegediend met zeer nauwkeurige RT zoals VMAT (of SBRT). Daarom onderzoekt de huidige studie de LPFS na uiterst nauwkeurige RT met 5x5 Gy in 1 week. Om superioriteit aan te tonen zullen de patiënten van deze studie worden vergeleken met een historische controlegroep die conventionele RT met 5x4 Gy in 1 week krijgt. Als superioriteit met betrekking tot LPFS kan worden aangetoond voor zeer nauwkeurige RT met 5x5 Gy, zouden patiënten met MSCC baat hebben bij dit regime, aangezien ze hoge LPFS-percentages kunnen bereiken met een RT-regime van slechts 1 week (5x5 Gy) in plaats van 2 weken (10x3 Gy). Gij). Deze studie beoogt een belangrijke bijdrage te leveren aan het meest geschikte RT-schema voor patiënten met MSCC.

In overeenstemming met een eerdere studie waarin de lokale controle van MSCC werd beoordeeld, zullen de volgende kenmerken van de patiënt worden geregistreerd om een ​​adequate vergelijking mogelijk te maken met de historische controlegroep die overeenkomt met de propensityscore:

• Leeftijd (2 groepen, afhankelijk van mediane leeftijd)
• Geslacht
• Type primaire tumor (borstkanker vs. prostaatkanker vs. myeloom/lymfoom vs. longkanker vs. andere tumoren)
• Interval van tumordiagnose tot MSCC (≤15 maanden vs. >15 maanden)
• Aantal betrokken wervels (1-2 vs. ≥3)
• Andere botmetastasen ten tijde van RT (nee vs. ja)
• Viscerale metastasen ten tijde van RT (nee vs. ja)
• Tijd tot ontwikkeling van motorische stoornissen voorafgaand aan RT (1-7 dagen vs. 8-14 dagen vs. >14 dagen)
• Ambulante status voorafgaand aan RT (nee vs. ja)
• Prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (1-2 vs. 3-4) Studiearm: 5x5 Gy met zeer nauwkeurige RT in 1 week Historische controle: 5x4 Gy met conventionele RT in 1 week Follow-up direct en op 1 , 3 en 6 maanden na RT RT wordt toegediend als zeer nauwkeurige RT met 25,0 Gy in 1 week, d.w.z. met 5,0 Gy per fractie op 5 dagen per week (wat neerkomt op een EQD2 van 43,8 Gy voor bestralingsmyelopathie). Een EQD2 van 45 Gy gaat naar schatting gepaard met een risico op stralingsgerelateerde myelopathie van 0,03% en wordt daarom als veilig beschouwd. Het klinische doelvolume (CTV) omvat de wervel- en wekedelentumor zoals te zien op de planning computertomografie en diagnostische MR-beeldvorming, het wervelkanaal, de breedte van de betrokken wervels en een halve wervel boven en onder die wervels die betrokken zijn bij MSCC . Het planningsdoelvolume (PTV) moet de CTV plus 0,8 cm omvatten en moet worden gedekt door de 95%-isodosis. De maximale relatieve dosis die aan het ruggenmerg is toegestaan, is 101,5% van de voorgeschreven dosis (wat neerkomt op een EQD2 van 44,9 Gy voor bestralingsmyelopathie). Deze maximale dosis gaat naar schatting gepaard met een stralingsgerelateerd risico van <0,03% en wordt daarom ook als veilig beschouwd. Zowel de EQD2 van de voorgeschreven dosis (41,7 Gy) als de EQD2 van de maximale dosis (43,8 Gy) liggen ruim onder de tolerantiedosis van bot. In overeenstemming met de gegevens van Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC), moeten de gemiddelde doses EQD2 voor slokdarm, hart en long respectievelijk <34 Gy, <26 Gy en ≤7 Gy zijn. Rekening houdend met een bestralingsregime van vijf fracties zijn de overeenkomstige gemiddelde doses per fractie respectievelijk 4,5 Gy, 3,8 Gy en 1,54 Gy. MSCC kan enkele of meerdere spinale sites aantasten. Alle plaatsen moeten worden behandeld met zeer nauwkeurige RT volgens de hierboven gegeven dosisvoorschriften en beperkingen.

Het wordt aanbevolen dat de patiënten gelijktijdig worden behandeld met dexamethason tijdens de periode van radiotherapie, indien geïndiceerd.

Kwaliteitsborgingsplan:

Monitoring: Het Centrum voor Klinische Proeven Lübeck zal klinische monitoring ter plaatse uitvoeren op de Duitse locaties volgens Good Clinical Practice en schriftelijke standaardwerkprocedures (SOP's) om de rechten en veiligheid van de patiënt en de betrouwbaarheid van de onderzoeksresultaten te waarborgen.

De frequentie van de controlebezoeken per site wordt bepaald in functie van het rekruteringspercentage en de kwaliteit van de gegevens.

Patiënt Registratie:

De patiënten kregen 2 codenummers toegewezen, het nummer van het bijdragende centrum plus een patiëntidentificatienummer beginnend met 001 en chronologisch lopend.

Coördinatie en supervisie van de opname van de patiënten zal worden uitgevoerd door de afdeling Radiotherapie-oncologie van de Universiteit van Lübeck, Duitsland.

Berekening van de steekproefomvang:

Het primaire doel van deze studie is om zeer nauwkeurige RT met 5x5 Gy in 1 week te beoordelen ten opzichte van 6 maanden LPFS en om aan te tonen dat dit percentage superieur is aan conventionele RT met 5x4 Gy met betrekking tot LPFS van MSCC (hypothese).

Met betrekking tot het doden van tumorcellen is de EQD2 van 5x5 Gy vergelijkbaar met de EQD2 van 10x3 Gy (31,3 Gy vs. 32,5 Gy) en hoger dan de EQD2 van 5x4 Gy (23,3 Gy). In een eerdere prospectieve niet-gerandomiseerde studie waren de LPFS-percentages na 6 maanden respectievelijk 86% na langdurige RT en 67% na korte RT (p=0,034). In die studie hadden 95 van de 117 patiënten (81%) in de groep met RT met een langere kuur 10x3 Gy gekregen en 91 van de 114 patiënten (80%) in de groep met RT met een korte kuur 5x4 Gy. Dus, ervan uitgaande - voor de huidige studie - dat conventionele RT met 5x4 Gy in feite resulteert in een 6-maands LPFS-percentage van 67%, wordt een toename met ongeveer 20 procentpunt klinisch minimaal relevant geacht en zelfs realistisch wanneer toepassen van zeer nauwkeurige RT met 5x5 Gy.

De steekproefomvang wordt gekozen om prospectieve gegevens te verkrijgen die op zichzelf kunnen worden geïnterpreteerd en om vergelijking met historische gegevens mogelijk te maken:

• Er is een steekproefomvang van ten minste 40 in aanmerking komende patiënten nodig om de waarschijnlijkheid van LPFS na 6 maanden met voldoende precisie te schatten, op basis van de volgende aannames:

  • LPFS van 6 maanden kan worden verondersteld 87% te zijn
  • 6-maands LPFS moet worden geschat met een precisie van plus/minus 20 procentpunten, uitgedrukt als de halve lengte van het bijbehorende tweezijdige betrouwbaarheidsinterval met een betrouwbaarheidscoëfficiënt van 95%.
  • De kracht -d.w.z. de waarschijnlijkheid om deze precisie te verkrijgen, moet ten minste 80% zijn
  • Betrouwbaarheidsgrenzen worden gebruikt als benadering voor de steekproefomvang. Ervan uitgaande dat ongeveer 10% van de ingeschreven patiënten niet in aanmerking komt voor werkzaamheidsanalyse vanwege vroegtijdige lost-to-follow-up of vanwege voortijdige stopzetting van hoge-precisie-RT, zouden in totaal 44 patiënten moeten worden ingeschreven in het prospectieve deel van de proces.
• Het doel van de bevestigende studie is om de prospectief verzamelde gegevens te vergelijken met een historisch cohort dat overeenkomt met de propensityscore en dat is verzameld tot het moment van de gegevensanalyse. Ervan uitgaande dat voor de eenvoud en conservatieve powerberekening deze vergelijking kan worden uitgevoerd met een eenvoudige Pearson-Chi-Square-test met een tweezijdig significantieniveau van 5% (10%), wordt een power van 79% (86%) bereikt, als 40 patiënten worden behandeld met uiterst nauwkeurige RT en ongeveer 400 patiënten van de historische controlegroep komen in aanmerking voor een voor Propensity-Score aangepaste vergelijking, ervan uitgaande dat de verwachte 6-maanden LPFS respectievelijk 87% en 67% zijn. Rekening houdend met het feit dat de meer geavanceerde propensity-score-aangepaste statistische analyse de statistische power zal vergroten, kan worden aangenomen dat de power voor de vergelijking van de behandelingsarm die werd bereikt met 40 in aanmerking komende patiënten in het prospectieve deel van de studie ten minste 80% is.

Primair eindpunt:

Het primaire eindpunt (LPFS of MSCC) zal worden geëvalueerd op basis van de berekeningen van de steekproefomvang. De evaluatie zal worden uitgevoerd bij die patiënten die beschikbaar zijn voor beoordeling van het primaire eindpunt en die ten minste 80% van de geplande RT-dosis hebben gekregen. Vanwege het open karakter van het onderzoek is een blinde gegevensbeoordeling niet nodig. De veiligheidspopulatie omvat alle patiënten die ten minste 1 fractie van zeer nauwkeurige RT hebben ontvangen.

LPFS wordt gedefinieerd als het vrij zijn van progressie van motorische stoornissen tijdens RT en het vrij zijn van een in-field recidief van MSCC (d.w.z. vrijheid van motorische stoornissen als gevolg van een herhaling van MSCC in de eerder bestraalde delen van de wervelkolom) na RT. Verslechtering van motorische stoornissen tijdens RT wordt geteld als LPFS van 0 maanden. Vrij zijn van een recidief in het veld na RT zal worden verwezen vanaf de laatste dag van RT. LPFS-percentages worden berekend voor elke potentiële prognostische factor met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Verschillen tussen de Kaplan-Meier-curven worden berekend met de log-ranktoets (univariate analyse). Factoren die significantie bereiken (p<0,05) of een trend vertonen (p<0,06) bij univariate analyse zullen bovendien worden opgenomen in een multivariate analyse (Cox proportioneel hazards model).

Secundaire eindpunten:

De vergelijking van de uiterst nauwkeurige RT-groep en de conventionele RT-groep met betrekking tot hun effect op motorische functie en sensorische functie (verbetering, geen verdere progressie, achteruitgang) zal worden geëvalueerd met het geordende logitmodel aangepast voor propensityscore, omdat de gegevens want de impact van RT op de motorische en sensorische functie is ordinaal (-1 = verslechtering, 0 = geen verdere progressie, 1 = verbetering). Een verbetering of verslechtering van de motorische functie wordt gedefinieerd als een verandering van minimaal 1 punt op een 5-puntsschaal. Post-RT ambulante en sfincterdisfunctiepercentages zullen worden vergeleken tussen beide groepen met de Chi-kwadraattest gestratificeerd voor propensity-score. Het effect van RT op de motorische functie, post-RT ambulante frequenties, sensorische functie en sfincterdisfunctie zullen direct na RT en 1, 3 en 6 maanden na RT worden geëvalueerd bij de patiënten die in leven zijn en beschikbaar zijn voor beoordeling. P-waarden van <0,05 worden als significant beschouwd.

Totale overleving (OS) wordt geteld vanaf de laatste dag van RT. OS-tarieven worden berekend met de Kaplan-Meier-methode. Verschillen tussen Kaplan-Meier-curven zullen geanalyseerd worden met de log-rank test. Nogmaals, p-waarden van <0,05 worden als significant beschouwd. Factoren die significant worden of een trend vertonen (p<0,06) bij univariate analyse zullen worden opgenomen in een multivariate analyse (Cox proportioneel hazards model). De OS-analyse zal worden uitgevoerd in de intent-to-treat-populatie.

Gegevens over pijn, kwaliteit van leven en toxiciteit worden alleen in de onderzoeksgroep beoordeeld.